W1 III zmiany wsteczne i amyloidoza

ZMIANY WSTECZNE




Patologia (pathos (pathos – logos) 1. Etiologia 2. Patogeneza 3. Zmiany morfologiczne 4. Zmiany czynnościowe, czynnościowe, konsekwencje kliniczne

o

Homeostaza

o

Adaptacja - hipertrofia, hipertrofia, atrofia, atrofia, hiperplazja

o

Uszkodzenie – odwracalne, odwracalne, nieodwracalne

o

Śmierć komórek (necrosis, apoptosis)

o

Śmierć organizmu - mors




Subletalny bodziec działający przewlekle zmiany subkomórkowe




Zaburzenia metaboliczne - spichrzanie




Starzenie się organizmu

ZMIANY ADAPTACYJNE






Przerost (hypertrophia (hypertrophia) hypertrophia) Rozrost (hyperplasia (hyperplasia) hyperplasia) Zanik (atrophia (atrophia) atrophia) Metaplazja Nagromadzenie substancji:  endogennych prawidłowych  endogennych nieprawidłowych  egzogennych

HIPERPLAZJA (rozrost)







Fizjologiczna - hormonalna - wyrównawcza (wątroba) Patologiczna - hormonalna (rozrost endometrium, rak) - gojenie ran, infekcje wirusowe




Mechanizmy rozrostu:  zwiększona produkcja GF  zwiększona liczba receptorów dla GF  aktywacja śródkomórkowych szlaków sygnałowych

HIPERTROFIA (przerost)





Fizjologiczna hormonalna (sutek, macica) Patologiczna zwiększone obciążenie (serce, mięśnie)


  




Mechanizmy przerostu mięśnia sercowego: czynniki mechaniczne (zwiększone obciąŜenie) czynniki wzrostu (TGF-β, IGF-1, FGF) czynniki wazoaktywne (angiotensyna II, endotelina-1) RóŜne szlaki biochemiczne w patologicznym i fizjologicznym przeroście Zastąpienie łańcuchów cięŜkich α-miozynowych przez β-miozynowe Komorowa re-ekspresja ANF

ATROPHIA (zanik) 

 



Fizjologiczny (struktury embrionalne, macica po porodzie) Patologiczny Mechanizmy (degradacja białek, lizosomy, proteasomy) proteasomy) Morfologia (lipofuscyna (lipofuscyna, lipofuscyna, tkanka tłuszczowa)

     

atrophia e inactivitate atrophia neurotrophica atrophia e compressione atrophia e inanitione atrophia hormonalis atrophia senilis

METAPLAZJA
 




Tkanka nabłonkowa: nabłonek walcowaty ➙ płaski (palenie tytoniu, kamica, niedobór witaminy A) nabłonek płaski ➙ walcowaty (przełyk Barretta) Barretta) Tkanka łączna - myositis ossificans

USZKODZENIE KOMÓRKI


Odwracalne




Nieodwracalne










niedotlenienie (niedokrwienie) czynniki fizyczne czynniki chemiczne czynniki infekcyjne reakcje immunologiczne zaburzenia genetyczne głodzenie, niedobory żywieniowe

USZKODZENIE KOMÓRKI MARTWICA


Odpowiedź komórkowa na czynniki uszkadzające zależy od typu i nasilenia uszkodzenia oraz czasu jego trwania





Skutki uszkodzenia zależą od typu, stanu i możliwości adaptacyjnych komórki


    

Główne cele uszkodzenia: integralność błon komórkowych fosforylacja oksydatywna (ATP) synteza białek cytoszkielet integralność aparatu genetycznego

MECHANIZMY USZKODZENIA


   

Deplecja ATP upośledzenie funkcji pompy Na+ - K+, obrzęk komórki, poszerzenie RE glikoliza beztlenowa, kwas mlekowy, spadek pH, pH, upośledzenie aktywności enzymów napływ jonów Ca2+ do komórki redukcja syntezy i zaburzenie procesu fałdowania białek


 

  

Wolne rodniki tlenowe promieniowanie jonizujące metabolizowanie leków i środków chemicznych reakcje redred-ox metale (żelazo, miedź) tlenek azotu





  

Utlenienie lipidów błon - nadtlenki Oksydatywna modyfikacja białek Uszkodzenie DNA Mechanizmy obronne komórki: antyoksydanty (wit (wit. wit. A, C, E, glutation) glutation) wiązanie metali z białkami transport. enzymy (katalaza, SOD, peroksydaza glutationu) glutationu)




 

Niedotlenienie i niedokrwienie (hypoxia (hypoxia et ischaemia) ischaemia) najczęstsza przyczyna uszkodzenia ischemia doprowadza do uszkodzenia szybciej niż hypoxia


 

 

Niedokrwienie i reperfuzja nowe uszkodzenie pomimo przywrócenia przepływu krwi dopływ tlenu - wolne rodniki (w komórkach śródbłonka, leukocytach i komórkach miąższowych), obrona antyoksydacyjna uszkodzona przez niedotlenienie zapalenie - cytokiny, molekuły adhezyjne, przyciąganie leukocytów aktywacja układu dopełniacza








Czynniki chemiczne: 1. bezpośredni efekt cytotoksyczny - komórki absorbujące, wydzielające, zagęszczające czynnik (Hg - grupy sulfhydrylowe błon; cyjanki - oksydaza cytochromu mitochondriów; leki przeciwnowotworowe; antybiotyki) 2. konwersja do toksycznych metabolitów (oksydaza PP-450 SER), wolne rodniki tlenowe


   

CCl4 - P 450 - CCl3 nadtlenki lipidów - rozpad RE spadek syntezy białek w wątrobie (30 min.) obrzmienie SER (2 h) stłuszczenie hepatocytów - uszkodzenie błon komórkowych - martwica

MARTWICA (NECROSIS)







Śmierć komórki w żywym organizmie enzymatyczne trawienie komórki (autoliza, heteroliza) heteroliza) denaturacja białek Morfologia zwiększona eozynofilia, utrata glikogenu, wakuolizacja, wakuolizacja, wapnienie karyolysis, karyolysis, karyorrhexis, karyorrhexis, pyknosis










Martwica rozpływna: rozpływna: ogniskowa infekcja bakteryjna, grzybicza, martwica komórek w CSN Martwica skrzepowa – niedokrwienna (zawał), serowacenie (caseificatio (caseificatio) caseificatio) Martwica Balsera (cytosteatonecrosis) cytosteatonecrosis)

APOPTOSIS
   

Zaprogramowana śmierć komórki w okresie embriogenezy hormonozależna inwolucja (macica, jajniki, prostata) utrzymanie właściwej populacji komórek (nabłonki przewodu pokarmowego) śmierć komórek w nowotworach

    

śmierć komórek układu immunologicznego po spadku poziomu cytokin odrzucanie przeszczepu zanik miąższu gruczołu po podwiązaniu przewodu (trzustka, ślinianki) ciałka Councilmana w wzw działanie bodźców uszkadzających w małych dawkach










obkurczenie komórek kondensacja chromatyny ciałka apoptotyczne uprzątanie poprzez fagocytozę, bez zmian zapalnych ewentualnie wtórna martwica

SUBKOMÓRKOWA ODPOWIEDŹ NA USZKODZENIE











Lizosomy pierwotne, wtórne Heterofagia, Heterofagia, autofagia Ciała resztkowe, lipofuscyna Choroby ze spichrzania Nabyte choroby lizosomalne (leki - wzrost pH, pH, inaktywacja enzymów lub uszczelnianie błon) Przerost SER - barbituraty









Mitochondria – alkoholizm (megamitochondria), megamitochondria), miopatie, onkocyty Cytoszkielet cienkie filamenty - ruch leukocytów, fagocytoza (falloidyna (falloidyna) falloidyna) mikrotubule - bezpłodność, zespół Kartagenera (hamowanie mitoz)



filamenty pośrednie  ciałka Mallory’ego - keratyna (hialina alkoholowa)  choroba Alzheimera - neurofilamenty  epidermolysis bullosa - mutacja genu keratyny

SPICHRZANIE








Prawidłowe składniki komórkowe w nadmiarze Nieprawidłowe substancje endoendo- lub egzogenne Barwniki

Stłuszczenie (steatosis (steatosis) steatosis)  nagromadzenie trójglicerydów w komórce miąższowej  alkohol, cukrzyca, otyłość, toksyny, niedotlenienie, głodzenie Otłuszczenie (lipomatosis (lipomatosis) lipomatosis)


    

Gromadzenie cholesterolu miażdżyca (atherosclerosis (atherosclerosis) atherosclerosis) plamy żółtakowe (xanthoma) xanthoma) cholesterolosis zapalenie i martwica choroba NiemannaNiemanna-Picka typ C








Gromadzenie białek resorbcja zwrotna białka w nerkach (zespół nerczycowy) nadmierna synteza prawidłowych białek (ciałka Russella) defekt transportu i wydzielania białka (np. alfaalfa-1-AT)





Nagromadzenie białek cytoszkieletu (ciałka Mallory’ego, Mallory’ego, choroba Alzheimera) Agregacja nieprawidłowych białek (niektóre postaci amyloidozy) amyloidozy)






Zmiany szkliste śródkomórkowe (ciałka Russella, Mallory’ego, Mallory’ego, Hirano (aktyna), Negri’ego, Negri’ego, Crooke’a (keratyna), Lewy’ego (α αsynukleina) synukleina) pozakomórkowe (stare blizny, ściana naczyń, torebka śledziony)




 



Zaburzenia rogowacenia hyperkeratosis (cornu cutaneum, cutaneum, tyloma, clavus) clavus) parakeratosis (psoriasis, psoriasis, dermatitis) dermatitis) dyskeratosis (morbus Darier, Darier, carcinoma spinocellulare) spinocellulare) leukoplakia


Gromadzenie  

cukrzyca glikogenozy

glikogenu






Barwniki egzogenne - tatuaż, pył węglowy, barwniki roślinne endogenne - lipofuscyna, lipofuscyna, kwas homogentyzynowy (alkaptonuria, ochronoza), ochronoza), melanina, hemosyderyna, hemosyderyna, bilirubina


 

Gromadzenie hemosyderyny hemosyderoza miejscowa hemosyderoza ogólnoustrojowa  zwiększona absorpcja Fe  anemie hemolityczne  liczne transfuzje krwi





makrofagi wątroby, szpiku, śledziony, węzłów chłonnych narządy miąższowe (wątroba, trzustka, mięsień sercowy, układ dokrewny)


 



Hemochromatoza: AR, M 55-7x częściej drobnoguzkowa marskość wątroby w 100%, cukrzyca i przebarwienie skóry u 7575-80% (cukrzyca brązowa) mięsień sercowy, błony maziowe, jądra


Wapnienie  

(calcificatio (calcificatio) calcificatio) calcificatio dystrophica calcificatio metastatica


   

Wapnienie dystroficzne ogniska martwicy blaszki miażdżycowe zastawki serca wtórne kostnienie, ciała piaszczakowate


 



 

Wapnienie przerzutowe wzrost poziomu PTH (PTHrP (PTHrP) PTHrP) destrukcja kości (nowotwory, choroba Pageta, Pageta, unieruchomienie) zaburzenia związane z witaminą D - zatrucie, sarkoidoza, sarkoidoza, zespół Williamsa niewydolność nerek Żołądek, nerki, płuca, tętnice, żyły płucne

AMYLOIDOZA SKROBIAWICA




Amyloidoza jest grupą chorób , których wspólną cechą jest odkładanie patologicznej białkowej substancji pozakomórkowo, w róŜnych narządach.




Amyloid jest substancją amorficzną, eozynochłonną, szklistą.


 

Skład chemiczny amyloidu: 5% - składnik P, glikoproteiny 95% - białka (ponad 20 typów):  AL- plazmocyty (łańcuchy lekkie Ig, głównie λ)  AA- wątroba (SAA, białka ostrej fazy)  Aß amyloid (choroba Alzheimera) - APP

ATTR - transtyretyna  Aß2-mikroglobulina - ß2-mikroglobulina, hemodializy  wadliwie sfałdowane białka prionowe, lokalna amyloidoza CSN 




Amyloidoza jest wynikiem nieprawidłowego fałdowania białek (defekt kontroli jakości):  prawidłowe białko z wrodzoną tendencją do nieprawidłowego fałdowania  zmutowane białko podatne na nieprawidłowe fałdowanie i agregację

Klasyfikacja amyloidozy •    •  

Pierwotna uogólniona: białko AL 5-15% chorych na plasmocytoma monoklonalne proliferacje limfocytów B Wtórna uogólniona: białko AA rozstrzenie oskrzeli, osteomyelitis, gruŜlica, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalne choroby jelit, heroina, rak nerki, ziarnica złośliwa







 

Związana z hemodializami: powyŜej 50% chorych dializowanych (>20lat) błona maziowa, stawy, ścięgna Rodzinna: 1. rodzinna gorączka śródziemnomorska dziedziczenie AR, białko AA, rzuty gorączki oraz zapalenie błon surowiczych i maziowych (mutacja genu pyriny hamującej neutrofile, nadmierna produkcja IL-1)











2. rodzinna polineuropatia amyloidowa dziedziczenie AD, zmutowana TTR Amyloidozy miejscowe: 1. guzowate – płuca, krtań, skóra, pęcherz moczowy, język, okolica oka białko AL, nacieki z limfocytów i plazmocytów 2. endokrynne - rak rdzeniasty tarczycy, wyspiaki trzustki, pheochromocytoma, cukrzyca typu 2.






Amyloidozy starcze: uogólniona - głównie serce, kardiomiopatia restrykcyjna, arytmie, prawidłowa TTR sercowa - zmutowana TTR






 

Morfologia: amyloidoza pierwotna – serce, nerki, przewód pokarmowy, nerwy obwodowe, skóra, język amyloidoza wtórna – nerki, wątroba, śledziona, węzły, nadnercza, tarczyca i inne śledziona – sagowata i szynkowata nadnercza – choroba Addisona





 

Klinicznie: białkomocz, zespół nerczycowy, mocznica, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia restrykcyjna, zespoły złego wchłaniania, biegunki, zaburzenia trawienia Rokowanie: pierwotna (poza szpiczakiem) - 2 lata wtórna – zaleŜnie od choroby podstawowej