Sorin Ioan Iurian, Livia Ognean, Han Brunner, Leo Kluijtmans, Petr

CASE STUDIES

7

SMITH-LEMLI-OPITZ SYNDROME. CASE REPORT Sorin Ioan Iurian1,2, Livia Ognean3, Han Brunner4, Leo Kluijtmans5, Petr Jira6, Dana Fintina2, Bogdan Ionut Mehedintu2 1 ”Lucian Blaga” University, Sibiu 2 Pediatric Clinic Hospital, Sibiu 3 Neonatology Clinic, Emergency Clinical Hospital, Sibiu 4 Medical Genetics Department, Radboud University, Nijmegen, The Nederlands 5 Translational Metabolic Laboratory, Nijmegen, The Nederlands 6 Jreoen Bosch Hospital, Pediatric Department, The Nederlands

ABSTRACT Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS) is an autosomal-recessive inherited disease characterized by multiple anomalies secondary to cholesterol synthesis impairment. The authors present diagnosis peculiarities and limitation of treatment options in a 5-weeks old infant with ambiguous genitalia. Keywords: Smith-Lemli-Opitz syndrome, infant, hypocholesterolemia

INTRODUCTION Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS) is an autosomal-recessive inherited disease characterized by multiple anomalies secondary to cholesterol synthesis impairment. The syndrome was initially described by Smith, Lemli and Opitz in 1964 (1). Etiology. The disease cause remained unknown until 1993 when Irons and al (2) remarked, for SLOS patients, low plasma cholesterol levels and increased serum for sterol precursors such as 7-dehydrocholesterol (7DHC) and 8-dehydrocholesterol (8DHC). The syndrome is caused by deficiency of the enzyme 7-dehydrocholesterol-reductase (DHCR7), the enzyme involved in 7DHC conversion to cholesterol. Pathophysiology. The consequence of enzyme deficit is accumulation of cholestorol precursors and plasma cholesterol reduction. The cholesterol is involved in synthesis of cell membranes, steroid hormones (Fig. 1), bile acids and myelin. There is an impaired connection between cholesterol and embryonic protein ”Shh” (during first gestational

week) affecting the development of face, heart, limbs, brain. Epidemiology The disease prevalence was estimated to be between 1:20.000 – 1:60.000 births among caucasians and sex ratio is 1:1. Mortality and morbidity The rate of spontaneous abortions for SLOS foetuses is high. The death rate is also high, especially during first week of life, due to multiple system failure. Cholesterolemia under 20 mg% represents bad prognosis in term of survival. SLOS patients can also exhibit hepatopathy (3), hearing loss, impaired visual acuity (cataract) (4) and failure to grow and develop. The neonates can exhibit intrauterine growth restriction, severe hypotonia and a peculiar cry (shrill). Previous studies performed by Kelley and Hennekam (2000), based on analysis of 164 biochemically confirmed SLOS cases, showed the following

Coresponding author: Sorin Ioan Iurian, „Lucian Blaga“ University, 2-4 Pompeiu Onofreiu Street, Sibiu E-mail: [email protected]

34

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOLUMUL LXIV, NR. 1, AN 2015

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOLUMUL LXIV, NR. 1, AN 2015

35

FIGURE 1. Enzimatic pathways of hormones synthesis from cholesterol

anomalies: mental retardation (95% of cases), postpartum growth failure (82%), microcephaly (84%), structural brain anomalies (37%), palpebral ptosis (70%), cataract (22%), anteverted nostrils (78%); cleft palate (47%), congenital heart defects (54%), abnormal lung lobulation (45%), piloric stenosis (14%), colonic aganglionosis (16%), kidney anomalies (43%), genital anomalies (65%), 2/3 toes syndactyly (97%) and postaxial polydactyly (48%). Disease severity is variable: from subtle disabilities to severely affected patients. SLOS diagnosis Prenatally, illness suspicion is based on ultrasound exam of foetus revealing suggestive anomalies and justifying evaluation of cholesterol precursors in amniotic fluid and 7DHCR enzyme activity in chorionic villous. The genetic test of 7DHCR gene is another diagnosis possibility. Triple or quadruple screen markers from maternal serum suggestive for Down syndrome correlated with normal karyotype could represent a diagnosis marker for SSLO. Shackleton (5) demonstrated estriol presence in mothers’ urine carrying SLOS foetuses, allowing prenatal screening.

Postnatally, the diagnosis is biochemically or genetically confirmed. Biochemical studies imply low plasma cholesterol, striking elevation for serum 7DHC and for ratio between cholesterol precursors/plasma cholesterol. Evaluation of cholesterolemia alone isn’t recommended. Imagistic studies of brain, heart and abdominal organs can detect SLOS anomalies. Brainstem-evoked response identifies hearing loss. Treatment There is no efficient therapy for SLOS patients (6). We mention several therapeutic possibilities: – oral cholesterol supplementation could increase plasma cholesterol due to feed-back inhibition of hydroxy-methyl-glutaryl-coenzyme A – reductase (HMG-CoA reductase). Cholesterol recommended daily dose is 100 mg/kg. body weight, using sources like egg yolk, sour cream or butter. Studies confirmed lower absorption of crystalline cholesterol in suspension as compare to its absorption from egg yolk (7). Because cholesterol isn’t able to pass into the central nervous system, there is no behaviour improvement for SLOS patients with oral cholesterol supplementation (8,9);

36

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOLUMUL LXIV, NR. 1, AN 2015

– oral bile acids supplementation with doubtful efficiency; – statins (eg. Simvastatin) can decrease the ratio precursors/cholesterol through 2 mechanisms: 1. HMG-CoA reductase blockage reduces cholesterol precursors’ levels; 2. activation of 7DHC reductase (enzyme “upregulation”) improves cholesterolemia (10).

FIGURE 2. Simvastatin: action mechanism (according to Petr Jira).

Surgical therapy could implies: polydactyly repair, gastrostomy placement, cleft palate repair, pyloromyotomy or surgical management for Hirschsprung disease.

CASE PRESENTATION T.B., 5 week-old infant, is transferred from the neonatology clinic for evaluation due to genital ambiguity, plurimalformative syndrome and craniofacial dysmorphism. Family history: healthy and non- consanguineous parents; mother II Gesta I Para (first pregnancy-miscarriage). Obstetric history: birth at 9 months gestational age through caesarean at 19 hours after spontaneous rupture of amniotic membranes, meconial amniotic fluid; 3,010 g weight; APGAR score = 7/1 min; incorrect sucking reflex has determined nasogastric feeding tube insertion. Investigations (neonatology department) revealed: polyglobulia, hyponatremia and hyperkalemia (salt wasting syndrome?), hypocholesterol-

emia (37 mg%). Genital ambiguity justified karyotyping which confirmed male gender (46,XY). Imagistic evaluation revealed corpus callosum hypoplasia, adrenal glands with disorganized structure and identified testicles at scrotal level. The unsatisfactory weight curve led to addition of hipercaloric milk via nasogastric tube. The clinical exam (pediatric clinic): weight 3,000 g, microcephaly; pale skin; bilateral palmar simian crease; impaired nutritional status, generalized hypotonia, cranio-facial dysmorphism (down slanted palpebral fissures, anteverted nostrils, micrognathia; posteriorly rotated ears), bilateral syndactyly affecting toes 2/3, genital ambiguity (micropenis, bifid scrotum, scrotal/penile hypospadias). Investigations: WBC = 22,700/mm3 (Ly = 48%), Hgb = 10.54g%; Plt = 243,000/mm3; hepatic and renal markers within normal range; tendencies to hyponatremia and hyperpotassemia (with improvement in evolution); hypocholesterolemia (27 mg%). Endocrinological assessment: 17-hydroxyprogesterone = 7.51 ng/ml (normal 3.6-13.7); cortisolemia = 16.3 μg/dl (normal 15-25); DHEA (dehydroepiandrosterone) = 2.37 ng/ml (normal 0.26-3.85); testosteronemia = 0.16 ng/ml (normal 1,42-9,21); aldosteronemia = 28.4 ng/dl (normal 1.76-23.2 ng/dl). Abdominal ultrasound exam showed left kidney duplication with hydronephrosis and the auditory function testing confirmed unilateral hearing loss. In context of genital ambiguity correlated with karyotype, the differential included: • masculine undervirilisation due to testicular differentiation disorders and/or androgen disorders (insensitivity to androgens and 5-α-reductase deficiency syndrome); these entities are considered unlikely (see hypotestosteronemia); • 21-hydroxylase deficiency with hypervirilisation has been excluded based on 46,XY karyotype and normal serum values for 17-hydroxyprogesterone/DHEA; • disorders of sex chromosome differentiation (Turner and Klinefelter syndromes, mixed gonadal dysgenesis, true hermaphroditism) based on karyotype 46,XY; • syndromes involving genital ambiguity (Denis-Drash, Goldenhar, WAGR, Robinow, SLOS) have also been analyzed. Positive diagnosis In context of plurimalformative syndrome (cranio-facial dysmorphism, genitourinary malformations, brain abnormalities) in conjunction with hy-

37

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOLUMUL LXIV, NR. 1, AN 2015

pocholesterolemia, authors considered SLOS as highly probable, justifying sterolic profile testing that revealed high values for 7DHC (113 μmol/l, normal < 5 μmol/l) and for 8DHC (83 μmol/l, normal < 1 μmol/l) and hypocholesterolemia (614 μmol/l, normal 2,000-5,200). Thus, authors biochemically confirmed SLOS (genetic test isn’t required). The case is regarded as type II of disease (see multiple associated malformations). The treatment options implied: 1. Adequate nutritional support (on nasogastric tube) consisting of breast milk and high calorie nutrient; oral intake of cholesterol (1 yolk egg/day); 2. Improvement of precursors/cholesterol ratio by starting Simvastatin therapy (1 mg/kg. body weight daily). Evolution On the 9th day of hospitalization, the infant developed septic condition justifying initiation of broad-spectrum antibiotics with favourable evolution. Authors remarked persistence of microcephaly and growth impairment despite nutritional interventions. Biologically, authors noticed increasing of cholesterolemia (from 27 mg% to 39 mg%) without significant neurological improvement.

CONCLUSIONS 1. The authors focused on an infant exhibiting the plurimalformative syndrome and severe hypocholesterolemia, the latter detail leading diagnosing process towards SLOS; 2. Special mention should be made of the specific endocrinological profile, given its low testosterone levels and normal values of cortisolemia and aldosteronemia, although cholesterol represents the synthesis substrate for all these hormones. Hormone substitution therapy (testosterone) isn’t necessary. Authors mentioned transient evolution of salt wasting syndrome; 3. Since first pregnancy ended in abortion during first trimester, the embryo damage due to SLOS is considered highly probable.; 4. In evolution, the case requires the monitoring of therapeutic effects, testing the sterolic profile once a trimester (under Simvastatin therapy), reconstruction of external genitalia corresponding to male phenotype, auditory prosthesis and psychological support. Thus, therapy is complex, requiring many specialists intervention (paediatrician, psychologist, audiologist, endocrinologist, surgeon, neurologist etc).

REFERENCES 1. Smith D.W., Lemli L., Opitz J.M. A newly recognized syndrome of multiple congenital anomalies. J Pediatr. 1964;64:210-7. 2. Irons M., Elias E.R., Tint G.S. Abnormal cholesterol metabolism in the Smith-Lemli-Opitz syndrome: report of clinical and biochemical findings in four patients and treatment in one patient. Am J Med Genet. 1994; 50(4):347-52. 3. Rossi M., Vajro P., Iorio R., et al. Characterization of liver involvement in defects of cholesterol biosynthesis: long-term follow-up and review. Am J Med Genet A. 2005; 132(2):144-51. 4. Goodwin H., Brooks B.P., Porter F.D. Acute postnatal cataract formation in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet A. 2008;146A(2):208-11. 5. Shackleton C.H., Roitman E., Kratz L.E. Equine type estrogens produced by a pregnant woman carrying a Smith- Lemli-Opitz syndrome fetus. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84(3):1157-9.

6. Svoboda M.D., Christie J.M., Eroglu Y. at al. Treatment of Smith-Lemli-Opitz syndrome and other sterol disorders. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2012; 160C(4):285-94. 7. Lin D.S., Steiner R.D., Flavell D.P. et al. Intestinal absorption of cholesterol by patients with Smith-Lemli-Opitz syndrome, Pediatr Res. 2005, 57:765-70. 8. Tierney E., Conley S.K., Goodwin H. et al. Analysis of short-term behavioral effects of dietary cholesterol supplementation in SmithLemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet A. 2010; 152A(1):91-5. 9. Sikora D.M., Ruggiero M., Petit-Kekel K. et al. Cholesterol supplementation does not improve developmental progress in Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Pediatr 2004; 144: 783–791. 10. Jira P.E., Wevers R.A., de Jong J. et al. Simvastatin. A new therapeutic approach for Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Lipid Res 2000; 41: 1339–1346.

PREZENTĂRI DE CAZ

7

SINDROMUL SMITH-LEMLI-OPITZ. PREZENTARE DE CAZ Sorin Ioan Iurian1,2, Livia Ognean3, Han Brunner4, Leo Kluijtmans5, Petr Jira6, Dana Fîntînă2, Bogdan Ionuţ Mehedinţu2 1 Universitatea „Lucian Blaga“, Sibiu 2 Spital Clinic de Pediatrie, Sibiu 3 Clinica Neonatologie, Spitalul Clinic de Urgenţă, Sibiu 4 Departamentul Genetică Medicală, Universitatea Radboud, Nijmegen, Olanda 5 Laboratorul de Medicină Translaţională, Nijmegen, Olanda 6 Spitalul Jreoen Bosch, Departamentul Pediatrie, Olanda

REZUMAT Sindromul Smith-Lemli-Opitz (SSLO) reprezintă o afecţiune cu transmitere autozomal-recesivă caracterizată prin multiple anomalii şi care se datorează anomaliilor în sinteza colesterolului. Autorii prezintă particularităţile diagnostice şi terapeutice la un sugar cu ambiguitate genitală. Cuvinte cheie: sindromul Smith-Lemli-Opitz, sugar, hipocolesterolemie

INTRODUCERE

Fiziopatologie

Sindromul Smith-Lemli-Opitz (SSLO) este o afecţiune cu transmitere autozomal-recesivă caracterizată prin multiple malformaţii secundare anomaliilor în sinteza colesterolului. Sindromul a fost descris iniţial de Smith, Lemli şi Opitz, în 1964 (1). Etiologie Cauza bolii a rămas necunoscută până în anul 1993 când Irons şi colaboratorii (2) au remarcat, la cazurile cu SSLO, nivelul plasmatic redus de colesterol asociat cu valoarea crescută a precursorilor colesterolului: 7-dehidrocolesterol (7DHC), 8-dehidrocolesterol (8DHC). Sindromul este cauzat de deficitul enzimei delta-7 dehidro-colesterol reductază (7DHC reductază), ce transformă 7DHC în colesterol.

În consecinţă, se acumulează precursorii colesterolului, iar colesterolemia scade. Colesterolul intervine în sinteza membranelor celulare, a hormonilor steroidieni (Fig. 1), a acizilor biliari şi mielinei. De asemenea, există deficit de cooperare dintre colesterol şi proteina embrionică „Shh“ (în zilele 0-7 de gestaţie), cu are rol în dezvoltarea structurilor feţei, cordului, membrelor şi creierului. Epidemiologie Prevalenţa bolii a fost estimată la 1:20.000 – 1:60.000 naşteri, la rasa albă. Raportul pe sexe este de 1:1. Mortalitate şi morbiditate Rata avorturilor spontane la fetuşii cu SSLO este crescută. În prima săptămână de viaţă, decesul

Adresa de corespondenţă: Iurian Sorin Ioan, Universitatea „Lucian Blaga“, Str. Pompeiu Onofreiu nr. 2-4, Sibiu E-mail: [email protected]

70

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOLUMUL LXIV, NR. 1, AN 2015

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOLUMUL LXIV, NR. 1, AN 2015

71

FIGURA 1. Căile enzimatice de sinteză a aldosteronului, cortizolului şi androgenilor

este relativ frecvent şi se datorează insuficienţei multiple de organe. Colesterolemia sub 20 mg% constituie factor de prognostic rezervat. În SSLO au mai fost descrise hepatopatia (3), hipoacuzia, tulburările de vedere (cataractă) (4) şi retardul de creştere şi dezvoltare. Clinic, la nou-născuţi se remarcă retardul de creştere intrauterin, hipotonia generalizată severă şi plânsul particular (strident). Studiile anterior efectuate (Kelley şi Hennekam, 2000), analizând 164 de cazuri confirmate biochimic, au demonstrat în SSLO următoarele anomalii: retard mental (95% dintre cazuri), retard de creştere post-partum (82%), microcefalie (84%), anomalii structurale cerebrale (37%), ptoză palpebrală (70%), cataractă (22%), nări anteversate (78%); palatoschizis (47%), anomalii cardiace (54%), lobulare pulmonară anormală (45%), stenoză pilorică (14%), aganglionoză colonică (16%), anomalii renale (43%), anomalii genitale (65%), sindactilie parţială degete 2 şi 3 picior bilateral (97%) şi polidactilie postaxială (48% dintre cazuri). Fenotipul este variabil, de la forme uşoare la forme severe de boală, cu insuficienţă multiplă de organe şi deces.

Diagnostic Prenatal, suspiciunea de boală se stabileşte utilizând ultrasonografia fetală ce relevă anomalii sugestive, justificându-se testarea nivelului de 7DHC în lichidul amniotic sau evaluarea activităţii enzimei 7DHC reductază în celulele vilozităţilor coriale. Testarea genetică reprezintă o altă opţiune. Triplul sau cvadruplul test matern sugestiv pentru sindromul Down dar cu cariotip normal poate constitui un marker diagnostic pentru SSLO. Shackleton (5) a demonstrat prezenţa estriolului în urina mamei însărcinate cu făt cu SSLO, evaluarea putând fi utilizată în screeningul non-invaziv prenatal. Postnatal, diagnosticul se confirmă biochimic şi/ sau genetic. Biochimic, SSLO este definit de nivelul plasmatic redus de colesterol asociat cu valoarea mult crescută a 7DHC. Evaluarea doar a colesterolemiei nu este recomandată, important în diagnostic fiind calcularea raportului dintre precursorii colesterolului (7DHC şi 8DHC) pe de o parte şi colesterolemie pe de altă parte. Sudiile imagistice (IRM/ CT cerebral, ultrasonografia cardiacă/abdominală etc.) decelează anomaliile descrise în SSLO.

72

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOLUMUL LXIV, NR. 1, AN 2015

Biopsia rectală confirmă boala Hirschsprung, iar potenţialele evocate auditive identifică hipoacuzia la sugari. Tratament Până în prezent niciun tratament nu şi-a dovedit eficienţa (6). Menţionăm în continuare câteva din opţiunile terapeutice: – aportul oral de colesterol poate creşte colesterolemia. Prin feed-back negativ, colesterolul inhibă hidroxi-metil-glutaril-CoA reductază (HMGCoA reductază), reducând precursorii colesterolului; doza orală recomandată este de 100 mg/kg. corp/zi şi poate fi asigurată prin consum de gălbenuş de ou, smântână sau unt; studiile au confirmat absorbţia superioară a colesterolului din gălbenuşul de ou raportat la microcristale de colesterol (7); administrat oral, colesterolul nu penetrează membrana hemato-encefalică, astfel că tulburările de comportament (automutilare, autism etc.) nu se ameliorează (8,9); – suplimentarea orală cu acizi biliari (ex: acid urso-dezoxicolic); – statinele (Simvastatin) determină reducerea raportului 7DHC + 8DHC/colesterol prin două mecanisme: 1. blocarea enzimei HMG-CoA reductază scade nivelul precursorilor colesterolului; 2. activarea enzimei 7DHC reductază („up-regulation“) conduce la ameliorarea colesterolemiei (10).

Tratamentul chirurgical presupune corecţia polidactiliei, montarea de gastrostomă sau terapia chirurgicală a bolii Hirschsprung.

PREZENTARE DE CAZ Sugarul T.B., în vârstă de 5 săptămâni, se internează prin transfer din secţia neonatologie pentru evaluare suplimentară în contextul ambiguităţii genitale, a sindromului plurimalformativ şi dismorfismului cranio-facial. Antecedente heredo-colaterale: părinţi – sănătoşi, fără relaţii de consangvinitate; mama minoră, IIG IP (prima sarcină – avort spontan). Din antecedentele obstetricale: naştere la vârsta gestatională 9 luni prin operaţie cezariană la 19 ore de la ruperea spontană a membranelor amniotice, lichid amniotic meconial; greutate 3.010 g; APGAR = 7/1 min; reflexul de supt incorect a determinat iniţierea alimentaţiei pe sonda nazo-gastrică. Investigaţiile efectuate în clinica neonatologie: poliglobulie, hiponatremie şi hiperpotasemie (sindrom pierdere de sare?), hipocolesterolemie (37 mg%). Cariotiparea a confirmat sexul genetic masculin (46, XY). Imagistic: ultrasonografia a decelat hipoplazie corp calos, glande suprarenale cu structură dezorganizată, iar la nivel scrotal a evidenţiat testicule de dimensiuni normale. Examenul clinic la data transferului: stare generală mediocră; greutate 3.000 g, perimetrul cranian = 33 cm (la naştere 32 cm); tegumente palide; plică

FIGURA 2. Simvastatin. Mod de acţiune (după Petr Jira)

73

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOLUMUL LXIV, NR. 1, AN 2015

simiană mână bilateral; ţesut subcutanat slab reprezentat global, hipotonie generalizată, dismorfism cranio-facial (fante palpebrale cu dispoziţie antimongoloidă, ptoză palpebrală, epicantus, nări anteversate, micrognaţie; urechi rotate posterior), sindactilie degete 2/3 picior bilateral, ambiguitate genitală (micropenis, scrot bifid, hipospadias penian/ scrotal). Investigaţii: leucocite 22.700/mm3, Hgb = 10,54 g%; Tr. = 243.000/mm3; bilanţ hepato-renal normal; glicemie normală; ionograma sangvină a relevat tendinţă la hiponatremie şi hiperpotasemie, cu normalizare în evoluţie; colesterol seric = 27 mg%. Evaluare endocrinologică: 17 hidroxi-progesteron = 7,51 ng/ml (normal 3,6-13,7); cortizolemie = 16,3 μg/dl (normal 15-25); Dehidro-epiandrosteron (DHEA) = 2,37 ng/ml (normal 0,26-3,85); testosteron seric = 0,16 ng/ml (normal 1,42-9,21); aldosteron seric = 28,4 ng/dl (normal 1,76-23,2). Ecografia abdominală a evidenţiat duplicaţia renală stângă cu hidronefroză grad I, iar testarea funcţiei auditive a confirmat la caz hipoacuzia unilaterală stângă. Diagnostic diferenţial, în contextul ambiguităţii genitale, a inclus: • subvirilizarea masculină datorată tulburărilor de diferenţiere testiculară şi a tulburărilor în acţiunea androgenilor (insensibilitate la androgeni, deficit 5-α reductază). Ultimele două entităţi sunt puţin probabile (vezi testosteronemia redusă); • deficitul de 21-hidroxilază cu hipervirilizare se elimină pe baza valorilor normale ale 17OH progesteronului/DHEA şi a cariotipului 46, XY; • tulburările de diferenţiere a cromozomului sexual (sdr. Turner şi Klinefelter, disgenezie gonadală mixtă, hermafroditism adevărat) se exclud (cariotip la caz 46, XY); • sindroame cu ambiguitate genitală (DenisDrash, WAGR, Goldenhar, Robinow şi SmithLemli-Opitz) au fost, de asemenea, analizate. Diagnostic pozitiv Sindromul plurimalformativ (dismorfism craniofacial, anomalii genito-urinare şi cerebrale) corelat cu hipocolesterolemia, a orientat diagnosticul către

SSLO, justificându-se evaluarea profilului sterolic care a arătat creşterea 7DHC (113 μmol/l, normal < 5 μmol/l) şi 8DHC (83 μmol/l, normal < 1 μmol/l) şi hipocolesterolemia (614 μmol/l, normal 2.0005.200). Profilul sterolic a confirmat din punct de vedere biochimic SSLO, testarea genetică nefiind necesară. Se consideră la caz tipul II de boală. Obiectivele terapeutice au urmărit: • suport nutriţional cu administrarea meselor pe sonda nazo-gastrică; s-a utilizat şi soluţie nutritivă hipercalorică; s-a iniţiat dieta cu colesterol po (1 gălbenuş ou /zi); • reducerea raportului precursori/colesterol utilizând Simvastatin 1 mg/kg./zi p.o. Evoluţie Clinic, sugarul a prezentat sepsis în ziua a 9-a de spitalizare, justificându-se antibioticoterapia empirică cu spectru larg, cu evoluţie favorabilă. Se remarcă persistenţa microcefaliei şi a retardului ponderal (greutate 3.200 g la 3 luni). Biologic, se remarcă ameliorarea hipocolesterolemiei (creştere de la 27 mg% la 39 mg%), dar fără îmbunătăţire semnificativă pe plan neurologic.

CONCLUZII 1. Autorii prezintă cazul unui sugar cu sindrom plurimalformativ şi hipocolesterolemie severă, acest ultim detaliu orientând demersurile diagnostice către SSLO; 2. Se remarcă profilul endocrinologic particular (testosteronemia redusă cu valorile normale cortizol şi aldosteron, deşi colesterolul reprezintă substratul acestor hormoni). Substituţia hormonală (testosteron) nu se impune. De remarcat sindromul tranzitor de pierdere de sare; 3. Întrucât prima sarcină s-a finalizat cu avort trimestrul I, considerăm ca probabilă afectarea embrionului de SSLO; 4. În evoluţie, cazul necesită monitorizarea terapiei evaluând trimestrial profilul sterolic, reconstrucţia organelor genitale externe corespunzător fenotipului masculin, protezarea auditivă şi suportul psihologic. Astfel, terapia este multidisciplinară (pediatru, psiholog, chirurg, etc).