Reumatologia pediatrica: le novità degli ultimi anni

Luglio-Settembre 2014 • Vol. 44 • N. 175 • Pp. 140-144

reumatologia pediatrica

Reumatologia pediatrica: le novità degli ultimi anni Clara Malattia, Alberto Martini

Dipartimento di Pediatria, Università di Genova e Istituto G. Gaslini, Genova

Riassunto I progressi più rilevanti degli ultimi anni in reumatologia pediatrica hanno riguardato la scoperta di nuove indicazioni per il trattamento con farmaci biologici e l’identificazione di nuove malattie autoinfiammatorie. In particolare i farmaci diretti contro interleuchina(IL)-6 e IL-1 si sono rivelati molto efficaci nel trattamento della artrite idiopatica giovanile (AIG) sistemica, mentre l’inibizione di IL-6 si è rivelata anche efficace nell’AIG poliarticolare. Nell’ambito delle nuove malattie autoinfiammatorie particolarmente interessante è il deficit di adenosin deaminasi, le cui manifestazioni cliniche simulano un quadro di panarterite nodosa.

Summary The most relevant progresses in paediatric rheumatology have concerned new indications for biological therapies and the discovery of new autoinflammatory diseases. Interleukin(IL)-6 and IL-1 blockers in particular have been shown to be very effective in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis (JIA) while IL-6 inhibition has also shown to be effective in polyarticular JIA. Among the new discovered autoinflammatory diseases particularly interesting is the deficit of adenosin deaminase 2 which simulates a clinical picture of panarteritis nodosa.

Metodologia della ricerca bibliografica La ricerca degli articoli rilevanti per preparare questa review è stata effettuata mediante ricerca bibliografica su Medline utilizzando come motore di ricerca PubMed e come parole chiave “Juvenile idiopathic arthritis”, “Autoinflammatory diseases”, “biological therapies”. Sono state scelte le citazioni più rilevanti alla presente pubblicazione.

Introduzione I progressi in reumatologia pediatrica negli ultimi anni hanno riguardato due campi principali: la terapia con farmaci biologici e la scoperta di nuove malattie autoinfiammatorie.

Farmaci biologici La possibilità di inibire selettivamente singole molecole o popolazioni cellulari ha considerevolmente migliorato l’efficacia della terapia in particolare nell’artrite idiopatica giovanile (AIG). Ha d’altra parte anche fornito un utile strumento di ricerca translazionale “inversa” (dal letto del malato al laboratorio), poiché l’osservazione occasionale dell’efficacia dell’inibizione di una molecola in una determinata malattia fornisce precise indicazioni sul suo ruolo patogenetico e rimanda al laboratorio per la comprensione dei meccanismi.

Artrite idiopatica giovanile L’artrite idiopatica giovanile (AIG) non è una malattia, ma una diagnosi di esclusione che comprende tutte le artriti croniche di causa sconosciuta ad insorgenza in età pediatrica (Prakken et al., 2011). Negli ultimi anni importanti progressi sono stati ottenuti nella terapia dell’AIG sistemica e dell’AIG poliarticolare. Artrite idiopatica giovanile sistemica

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L’AIG sistemica è malattia ben distinta dalle altre forme di AIG e caratterizzata da una importante attivazione dell’immunità innata, per cui viene considerata una malattia con una forte componente autoinfiammatoria. La sua terapia è stata rivoluzionata negli ultimi anni. Fino a pochi anni fa il solo farmaco efficace era il prednisone, ma la necessità di utilizzare spesso dosi alte e per prolungati periodi di tempo aggiungeva, ai danni della malattia, gli effetti collaterali degli steroidi. Inoltre il methotrexate ed i farmaci anti-tumor necrosis factor (TNF), molto efficaci nelle altre forme di AIG, si sono rivelati di impatto terapeutico assai minore nell’AIG sistemica. Negli anni ’90 studi effettuati nella clinica pediatrica dell’Università di Pavia avevano fatto ipotizzare un ruolo maggiore di interleuchina-6 nella patogenesi della malattia (De Benedetti e Martini, 1998). Questa ipotesi fu confermata dieci anni dopo da uno studio giapponese (Yokota et al., 2008) con Tocilizumab, un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro il recettore di IL-6, necessario quest’ultimo perché la citochina esplichi la sua funzione. Più di recente un secondo studio controllato con Tocilizumab (De Benedetti et al., 2012) su di una popolazione di pazienti con malattia particolarmente severa ha confermato la grande efficacia di questo trattamento nella vasta maggioranza dei pazienti. Gli studi di laboratorio non avevano viceversa evidenziato un ruolo maggiore per interleuchina-1 (IL-1) che fu invece suggerito, aneddoticamente e con un meccanismo di ricerca translazionale inversa, dall’efficacia di Anakinra (Pascual et al., 2005), una versione ricombinante dell’antagonista recettoriale di IL-1 e quindi un inibitore naturale di IL-1. Il ruolo patogenetico di IL-1 non è in contrasto con quello di IL-6 poiché la secrezione delle due citochine presenta importanti reciproche connessioni. Fu in seguito osservato (Gattorno et al., 2008) come il trattamento con inibitori di IL-1 distingua, nell’ambito della AIG sistemica, due differenti gruppi di pazienti: 1) uno che risponde in maniera spettacolare con normalizzazione completa dei sintomi e degli indici di flogosi nello spazio di pochi giorni; 2) un

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secondo gruppo che non risponde o risponde in maniera parziale. Il fattore che meglio discrimina queste due popolazioni è il numero delle articolazioni interessate. Minore è il numero delle articolazioni affette, maggiore è la probabilità di avere una risposta completa ad anakinra. In altri termini, minore è la componente autoimmunitaria, maggiore è la probabilità che l’inibizione di IL-1 sia in grado di indurre una rapida remissione. È verosimile che la forma con totale risposta ad Anakinra sia una entità distinta ed abbia una patogenesi puramente auto infiammatoria. È stato in seguito sviluppato un anticorpo monoclonale interamente umano diretto contro IL-1 (Canakinumab). Una volta identificata la dose ottimale (Ruperto et al., 2012), Canakinumab è stato studiato in uno trial controllato in pazienti con AIG sistemica (Ruperto et al., 2012) confermando gli ottimi risultati ottenuti con Anakinra. Si è in particolare confermato anche con l’impiego di Canakinumab l’esistenza di una consistente popolazione di pazienti squisitamente sensibile all’inibizione di IL-1 e che raggiunge molto rapidamente una remissione completa dopo una singola iniezione di anticorpo. L’introduzione in terapia di Tocilizumab e di Canakinumab ha radicalmente cambiato l’approccio terapeutico all’AIG sistemica, malattia per il trattamento della quale entrambi i farmaci sono stati registrati. Nelle forme di AIG sistemica che appaiono fin dall’inizio corticodipendenti, in quelle cioè in cui i sintomi ricompaiono quando si scala o si interrompe il deltacortene, si fa oggi un primo tentativo con Anakinra, farmaco che non è ancora registrato per l’uso nell’AIG sistemica ma che, grazie alla sua breve emivita (è necessario somministrarlo giornalmente) è molto maneggevole. Se i pazienti hanno una risposta spettacolare si prosegue allora con Anakinra o si introduce Canakinumab. Se la malattia si rivela resistente all’inibizione di IL-1, si passa allora a Tocilizumab. Con questo approccio si riescono oggi a controllare i sintomi nella maggior parte dei malati e a ridurre o sospendere gli steroidi, limitandone così grandemente gli effetti collaterali. La tollerabilità di Tocilizumab e Canakinumab si è rivelata buona negli studi controllati, ma occorrerà attendere il loro impiego in una larga popolazione di pazienti prima di potere trarre conclusioni definitive circa la loro sicurezza. Alcuni autori hanno suggerito che un trattamento iniziale con inibitori di IL-1 possa prevenire il manifestarsi di una artrite resistente alla terapia nelle fasi successive (Vastert et al., 2014). L’evidenza in questo senso è tuttavia debole e sarebbe necessario avviare uno studio controllato per verificare questa ipotesi. Artrite idiopatica giovanile poliarticolare Di recente è stato pubblicato uno studio controllato con Tocilizumab in pazienti con AIG poliarticolare che non avevano risposto in maniera soddisfacente al MTX (Brunner, 2014). I risultati sono stati molto soddisfacenti ed il farmaco è stato registrato con questa indicazione. Analogamente a quanto avviene per l’artrite reumatoide dell’adulto, le opzioni terapeutiche delle forme di AIG poliarticolari con inadeguata risposta al MTX comprendono quindi oggi, oltre ai farmaci anti-TNF (Etanercept e Adalimumab) e all’Abatacept (un inibitore dell’attivazione linfocitaria), anche il Tocilizumab

Altre malattie Negli ultimi anni risultati positivi con l’impiego di farmaci biologici sono stati ottenuti anche in alcune altre malattie reumatiche. Lupus eritematoso sistemico Nella patogenesi del lupus eritematoso sistemico (LES), prototipo delle malattie autoimmuni sistemiche, si ritiene che i linfociti B giochino un

ruolo centrale. Belimumab è stato il primo biologico sviluppato per il trattamento del LES ad essere stato approvato dalle autorità regolatorie. È un anticorpo monoclonale interamente umano diretto contro BLyS (B-lymphocyte simulator), una citochina capace di promuovere la proliferazione delle cellule B e la produzione di immunoglobuline. La sua efficacia è stata dimostrata in uno studio su 867 pazienti adulti con un LES di moderata gravità (Navarra et al., 2011). Resta ancora da stabilire quanto sia efficace nel trattamento delle forme più severe di LES (nefrite, interessamento del sistema nervoso centrale). Uno studio controllato in pazienti pediatrici è in fase iniziale. Vasculiti necrotizzanti Alcune severe vasculiti necrotizzanti, di rara osservazione in età pediatrica, sono associate alla presenza di anticorpi diretti contro il citoplasma dei neutrofili (ANCA). Comprendono la granulomatosi con poliangite (granulomatosi di Wegener), la poliangite microscopica e la malattia di Churg-Strauss. La loro terapia si basa sull’associazione di steroidi e ciclofosfamide. Il Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro la molecola CD20, espressa sulla superficie dei linfociti B. Nel 2010 due studi randomizzati (Jones et al., 2010, Stone et al., 2010) in pazienti con vasculiti associate alla presenza di ANCA dimostrarono come a 6 e a 12 mesi il Rituximab fosse equivalente, in termini di efficacia e di sicurezza, alla ciclofosfamide. Non esistono studi in età pediatrica. Il trattamento con Rituximab deve comunque essere seriamente considerato nei pazienti in ricaduta che abbiano già effettuato un trattamento con ciclofosfamide. Pericarditi ricorrenti Pericarditi ricorrenti si possono osservare in varie malattie reumatiche, nella febbre familiare mediterranea, in corso di infezioni. Tuttavia più spesso l’eziologia sia del primo attacco che di quelli successivi rimane sconosciuta. In uno studio non controllato (Picco et al., 2009) la somministrazione diAnakinra ha indotto una risposta terapeutica prontissima e persistente (in presenza di una continua somministrazione del farmaco). La spettacolarità della risposta terapeutica all’inibizione di IL-1 suggerisce che le pericarditi ricorrenti rappresentino delle malattie autoinfiammatorie. Il farmaco è indicato nelle forme corticodipendenti e resistenti alla colchicina (Finetti et al., 2014).

Malattie autoinfiammatorie Le malattie autoinfiammatorie costituiscono un nuovo, affascinante capitolo della medicina. Si tratta di malattie monogeniche in cui il difetto genetico altera i meccanismi di controllo della risposta infiammatoria, interferendo con la normale regolazione dell’immunità innata. Un numero crescente di malattie auto infiammatorie è stato identificato negli ultimi venti anni (Tab. I) e la scoperta del difetto genetico sottostante ha permesso di identificare nuovi meccanismi del controllo della risposta della immunità innata (Gattorno e Martini 2013). Alcune malattie di recente identificazione e di particolare rilievo sono discusse qui di seguito. Deficit dell’antagonista recettoriale di IL-1 (DIRA) La produzione dell’antagonista recettoriale di IL-1 (IL-1Ra) è uno dei normali meccanismi di controllo dell’attività di IL-1. Agisce occupando il recettore cellulare di IL-1 (senza però trasmettere il segnale) rendendolo così indisponibile per l’interazione sia con IL-1_ e il 1_. La sua versione ricombinante (Anakinra) è un farmaco biologico usato per l’appunto per inibire IL-1. L’importanza di IL-1Ra nel controllo dell’attività di IL-1 è assai ben dimostrata

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C. Malattia, A. Martini

Tabella I. Principali malattie auto infiammatorie Malattia

Trasmissione

Gene

Proteina

Principali manifestazioni cliniche

Febbre Familiare Mediterranea

AR

MEFV

Pirina

Breve durata degli episodi febbrili: 24-48 ore. Dolore addominale e toracico. Rash similerisipela. Alta incidenza di amiloidosi renale. Buona risposta alla Colchicina.

Deficit di Mevalonato Chinasi

AR

MVK

MVK

Durata degli episodi febbrili: 4-5 giorni. Esordio nei primi anni di vita. Rash cutaneo, dolore addominale, vomito, diarrea e splenomegalia. Bassa incidenza di amiloidosi. Buona risposta agli steroidi.

Sindrome associata al recettore del TNF

AD

TNFRSF1A

TNFR1

Lunga durata degli episodi febbrili: 1-3 settimane. Edema periorbitale, mialgie, dolore scrotale, fascite monocitaria. Incidenza di amiloidosi renale 15-25%. Buona risposta all’inibizione di IL-1.

FCAS (Familiar Cold Autoinflammatory Syndrome)

AD

NLRP3

Criopirina

FCAS: Orticaria e febbre scatenate dall’esposizione al freddo, artrite, congiuntivite. MWS: Orticaria cronica, sordità neurosensoriale, amiloidosi. CINCA: Orticaria cronica, displasie ossee, ritardo intellettivo, meningite cronica, sordità neurosensoriale Tutte ottima risposta al blocco di IL-1.

FCAS2 (Familiar Cold Autoinflammatory Syndrome type 2)

AD

NLRP12

NLPR12

Lesioni orticarioidi, artro-mialgie e febbre scatenati dal freddo. Possibile sordità neurosensoriale.

Malattie Granulomatose

Sindrome di Blau

AD

CARD15/ NOD2

CARD15

Esordio precoce (