Prezentace aplikace PowerPoint

January 17, 2018 | Author: Anonymous | Category: N/A
Share Embed


Short Description

Download Prezentace aplikace PowerPoint...

Description

Patofyziologie získaných intrahepatálních cholestatických syndromů Doc. MUDr. Libor Vítek, PhD, MBA IV. Interní klinika a Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky VFN a 1. LF UK v Praze

Osnova ™ Cholestáza:

definice, rozdělení ™ Molekulární mechanismy transportu žlučových lipidů a pigmentů ™ Jednotlivé získané syndromy intrahepatální cholestázy ™ ™ ™ ™ ™ ™ ™

Toxické vlivy (léky obecně, estrogeny, phalloidin) Intrahepatální cholestáza těhotných Virové hepatitidy Sepse Alkoholická hepatitida Parenterální výživa Posttransplantační cholestáza

™ Terapie

Cholestáza - definice Cholestáza - porucha tvorby žluči v játrech nebo jejího toku mezi sinusoidální membránou hepatocytu a Vaterskou papilou ™ Intrahepatální cholestáza - porucha na úrovni intrahepatálních žlučovodů nebo na kanalikulárním pólu žlučovodu. ™ Histologicky nacházíme nahromadění žluči v jaterních buňkách a žlučových vývodech ™ Klinicky znamená cholestáza retenci všech látek, které se normálně vylučují žlučí, v krvi. V séru nacházíme zvýšené hladiny žlučových kyselin, konjugovaného bilirubinu, cholesterolu, zvýšené aktivity cholestatických enzymů ALP a GMT ™

Intrahepatální cholestáza ™

™

Intrahepatální cholestatické syndromy (ICS) zahrnují onemocnění jater a žlučových cest, jejichž příčina tkví ™ v hepatocytech (tzv. kanalikulární typ cholestázy) nebo ™ v drobných intrahepatálních žlučovodech (tzv. duktální typ cholestázy) Klasifikace podle etiologie: ™ ICS doprovázející záněty jater ™ ICS vyvolané autoimunitními mechanismy ™ ICS vyvolané léky a hormony ™ ICS v důsledku infiltrace jaterní tkáně nádorovými buňkami či materiálem při střádavých nemocích ™ ICS doprovázející sepsi ™ celkovou parenterální výživu ™ ICS v těhotenství ™ v pediatrii a částečně i v adultní hepatologii pak vrozené cholestatické syndromy na podkladě genetického defektu transportu žlučových lipidů do žluče.

Rozdělení intrahepatálních cholestáz podle věku manifestace

převážně v dospělosti ™ v dětském věku ™

Intrahepat ální cholest ázy s manifestac Intrahepatální cholestázy manifestacíí v dosp ělosti dospělosti ™ ™ ™

Primární biliární cirhoza (PBC) Primární sklerotizující cholangitis (PSC) Intrahepatální cholestáza těhotných (ICP)

™ hypertyreóza ™ ™

TPN hemolýza, léky, infekční hepatitis, sarkoidóza, amyloidóza

Intrahepat ální cholest ázy s manifestac Intrahepatální cholestázy manifestacíí vd ětském v ěku dětském věku Poruchy syntézy žlučových kyselin ™ Syndrom benigní rekurentní intrahepatální cholestázy (BRIC) ™ Syndromy progresivní familiární intrahepatální cholestázy (PFIC) ™ Atrézie intrahepatálních žlučovodů (Alagillův syndrom, Zellwegerův syndrom) ™ Ageneze intrahepatálních žlučovodů ™ Deficience α1-antitrypsinu ™

Získané ICS ™

™

™

ICS, kde jsou vnějším podnětem ovlivněny transportní systémy pro žlučové lipidy a pigmenty na úrovni hepatocytu Jde o relativně častá onemocnění a klinické stavy, jejichž mechanismus je poměrně složitý a v řadě detailů ještě není zcela objasněn Jedná se zejména o působení estrogenů, bakteriálního endotoxinu, alkoholu, virové infekce, cholestatické účinky organických jedů i dalších xenobiotik

Jaterní transport organických aniontů

Faktory ovlivňující transport organických aniontů ™ ™ ™

ŽK, prozánětlivé cytokiny, oxidační stres, retinoidy, různé léky a hormony, atd. ovlivňují expresi jaterních přenašečů (Physiol Rev 2003) Regulace jaterních přenašečů pomocí nukleárních receptorů (skupina ligandy aktivovaných transkripčních faktorů) Nejdůležitější: farnesoid X receptor (FXR), pregnan X receptor (PXR) a konstitutivní androsteronový receptor (CAR) ™ FXR - ic. senzor pro ŽK, zvyšuje expresi BSEP (JBC 2001). Přes tzv. SHP (short heterodimer partner) se navíc podílí na snížení exprese NTCP při cholestáze (Gastro 2001) ™ FXR také reguluje expresi Mrp2 (JBC 2002) a působením na 7α-hydroxylázu reguluje syntézu žlučových kyselin (JBC 2000) ™ PXR stimuluje stejně jako FXR expresi Mrp2, dále Oatp2 transportující žlučové soli a organické anionty, a rovněž 3α-hydroxylázu, která se podílí na hydroxylaci ŽK (PNAS 2001) ™ CAR se účastní regulace exprese jaterních transportérů Mrp2 a Mrp3 a regulace UGT1A1 (Science 2001)

Nukleární receptory a transport organických aniontů

ICS vyvolané toxickým poškozením ™

Hepatotoxicita vyvolaná léky se dělí do 3 skupin: ™

cholestatická (estrogeny, perorální kontraceptiva, androgeny, v menší míře pak pro cyklosporin A, tamoxifen, griseofulvin, glibenclamid…)

™

hepatocelulární

™

smíšeného typu (též nazývaná cholestatická hepatitida (chlorpromazin, psychotropní látky, erythromycin, kyseliny klavulanová a NSAID´s)

™

ICS vyvolaná léky, je zodpovědná za přibližně 2% veškerých ICS. Klasickým lékem vyvolávajícím ICS je chlorpromazin, který vyvolává ICS až u 5% všech nemocných užívajících tento lék. U většiny ostatních léku je toto riziko menší než 1:1000.

™

Ačkoli ve většině případů lékově navozená cholestáza vzniká záhy po podání léku, může dojít k rozvoji ICS dokonce i po 1 měsíci po vysazení léku (např. amoxycilinu/kyseliny klavulanové, klindamycinu či fluxocalinu).

™

Častá periferní eosinofílie, transaminázy až 10x zvýšeny. Cholestáza většinou odezní po vysazení léku, i když byly popsány i případy prolongovaného ikteru.

Mechanismy cholestatického působení léků 1.

Hypersensitivní reakce spouštějící neadekvátní imunitní odpověď namířenou proti jaterní tkáni a někdy spojenou i s přítomností sérových autoprotilátek (ANA, AMA) vyvolává imunoalergickou hepatitidu. Př.: neuroleptika, sulindac, fenylbutazon, indometacin, fenoprofen, tiklopidin a některá antibiotika (erythromycin, amoxicilin-klavulanát) (Eur J Drug Metab Pharm 1998).

2.

Druhým mechanismem je přímé poškození žlučovodů (α-naftylisothiokyanát, paraquat, 5-floxuridin a sporidesmin)

3.

Selektivní interference léku s transportními proteiny bazolaterální a kanalikulární membrány hepatocytu. Př.- inhibice Bsep cyklosporinem A, rifampicinem, glibenclamidem, endotelinovým antagonistou bosentanem nebo troglitazonem (Gastro 2000).

Cholestáza vyvolaná estrogeny ™

U predisponovaných žen mohou estrogeny vyvolat reverzibilní ICS během těhotenství (ICP), při zahájení terapie perorálními kontraceptivy nebo substitučními hormony po menopauze (Hepatology 1983).

™

Poprvé popsána již v padesátých letech minulého století (Acta Gynekol 1954).

™

Za cholestatický účinek přirozeně se vyskytujících estrogenů mohou jejich specifické konjugované formy s kyselinou glukuronovou, jako například estradiol 17β- glukuronid (J Pharmacol Exp Ther 1980).

™

Zablokování glukuronidace pomocí UDCA pak může být jedním z mechanismů, kterým tato látka působí proti cholestáze vyvolané estrogeny (viz také dále) (J Pharmacol Exp Ther 2003).

Příčina/predispozice k ICP ™

Vrozený defekt transportních mechanismů v jaterní buňce spočívající v defektu kanalikulárního přenašeče pro fosfolipidy MDR3 (Lancet 1999)

™

Ten zahrnuje široké spektrum hepatobiliárních onemocnění od progresivní familiární intrahepatální cholestázy (PFIC3) přes ICP až po biliární cirhózu dospělých a cholesterolovou cholelitiázu (PNAS 1998)

Intrahepatální cholestáza těhotných (ICP) výskyt Incidence 100-1500/100 000 (Evropa) ™ nejvyšší incidence ve Scandinávii a Jižní Americe (Chile 16%, Arauncanians 28%) ™

Intrahepatální cholestáza vyvolaná perorálními kontraceptivy Prevalence Manifestace Predispozice

1:10 000 Do několika měsíců po nasazení MDR3/MRP2 deficience

Klinický obraz

Ikterus, svědění, světlá stolice a tmavá moč Chybějí příznaky imunoalergické reakce Játra nezvětšena ↑ bilirubin a žlučové kyseliny, mírně zvýšené ALT, AST, ALP a GMT, normální PTT

Labor. nálezy Histologie Prognóza

Intraheptální cholestáza s minimální zánětlivou složkou bez známek fibrózy Dobrá, ústup do 2 měsíců po vysazení

Deficit ABCB4 (MDR3) - fenotyp ™

Progresivní familiární intrahepatická cholestáza (PFIC 3) s vysokou aktivitou GGT v seru mutace heterozygotně i homozygotně

™

Intrahepatální a žlučníková cholesterolová litiáza mutace heterozygotně i homozygotně

™

Intrahepatální cholestáza v těhotenství mutace heterozygotně

Cholestáza vyvolaná phalloidinem ™ ™

™

™

™

Intrahepatální cholestáza často doprovází toxické poškození jater při otravě Amanitou phalloides Toxinem je phalloidin, cyklický peptid urychlující polymerizaci globulárního aktinu na filamentární a inhibující depolymerizaci aktinových filament (Int J Pept Prot Res 1983) Podání phalloidinu má za následek změny v jaterním parenchymu zahrnující dilataci žlučových kanálků, zánik mikroklků a zmnožení mikrofilament obklopující žlučový kanálek Funkčně nacházíme snížení toku žluči a transportu cholesterolu s fosfolipidy do žluči, zatímco sekrece žlučových kyselin není ovlivněna Pokles koncentrací cholesterolu a fosfolipidů ve žluči a jejich zvýšení v kanalikulární membráně hepatocytů vede ke snížení fluidity kanalikulární membrány

Virové hepatitidy ™

™ ™

U akutních infekcí viry hepatitidy je cholestáza zastižena v histologickém obrazu velmi často (pokud je provedena jaterní biopsie), méně často, avšak stále poměrně frekventně je cholestáza s protrahovaným ikterem a pruritem dominantním klinickým symptomem akutních infekcí viry hepatitidy. Protrahovaná cholestáza v souvislosti s infekcí virem hepatitidy A i B, i u cytomegalové hepatitidy. Asi u 20% pacientů po transplantaci jater pro chronickou hepatitidu B dochází k rozvoji cholestatické hepatitidy v transplantovaných játrech v důsledku přímého cytopatického účinku nekontrolované replikace a antigenní produkce viru hepatitidy B.

Intrahepatální cholestáza při sepsi I ™ ™ ™ ™

Poprvé popsána již v r. 1837 (S Med Surg J 1837) Prevalence 1 až 34% Nejčastěji doprovází pneumonie, pyelonefritidy, endokarditidy a intraaabdominální infekce Cholestáza většinou způsobena bakteriálními toxiny G- bakterií, které ™ indukují IL-1, IL-6, TNFα ™ snižují spolu s prozánětlivými cytokiny expresi MRP2 (Am J Physiol 1995), podobný efekt cytokinů i na expresi Ntcp (Gastro 1996) a Bsep (Hepatology 1998) ™ zvýšují expresi adhezních molekul na sinusoidálním pólu hepatocytů, což vede k infiltraci portálních polí zánětlivými buňkami (J Surg Res 1993) ™ indukují NO syntázu a produkci reaktivních dusíkatých látek (Gastro 2003)

Intrahepatální cholestáza při sepsi II ™

Cholestáza na základě endotoxémie může vzniknout i bez příznaků zjevné sepse při translokaci střevních baktérií do tenkého střeva (Hepatology 1989)

™

Z důvodů relativně selektivní inhibice MRP2 se u pacientů v sepsi

setkáváme

s

různě

těžkou

konjugovanou

hyperbilirubinémií, často bez známek pruritu a s ALP < 3násobek normy. Transaminázy bývají často v normě, mortalita však bývá vysoká (Rev Infect Dis 1985) ™

Konjugovaná hyperbilirubinémie také u Weilovy choroby, zatímco smíšená hyperbilirubinémie s elevací transamináz doprovází

systémové

projevy

legionářské nemoci či břišního tyfu

toxoplazmózy,

malárie,

Intrahepatální cholestáza při sepsi III Disproporciální elevace konjugovaného bilirubinu vzhledem k ALP a transaminázám by měla být vždy považována jako varující znak systémové infekce, a to dokonce i při absenci jiných systémových známek infekce, jako jsou horečka, leukocytóza, elevace CRP, apod. (Clin Liv Dis 2004)

Alkoholická hepatitida ™ ™

™ ™ ™

Podobná etiologie cholestázy jako u sepse Alkoholická hepatitis je doprovázena endotoxémií v portálním i systémovém řečišti velmi často střevní etiologie (Hepatology 1981) Aktivace Kupferových buněk alkoholem je příčinou zvýšené produkce prozánětlivých cytokinů (Hepatology 1994) Alkohol může také přímo inhibovat bazolaterální transportéry ŽK (Clin Liv Dis 1999) Pentoxifylin, inhibitor syntézy TNFα, je perspektivním lékem alkoholické hepatitidy (Gastro 2000), podobně jako léčba anti-TNFα protilátkami (J Hepatol 2003)

Cholestáza při celkové parenterální výživě ™

Pacienti na TPN jsou zvýšeně ohroženi rozvojem ICS.

™

Toto riziko stoupá s délkou parenterální výživy a je znásobováno dalšími rizikovými faktory, jako jsou například afekce postihující distální ileum (Crohnova choroba, postiradiační ileitis, resekce či bypass ilea), které vedou malabsorpcí žlučových kyselin v ileu ke zvýšené enterohepatální cirkulaci a biliární hypersekreci bilirubinu.

™

Riziko cholestázy je obzvláště vysoké u novorozenců v důsledku nezralosti transportních mechanismů pro žlučové lipidy a bilirubin. Existují práce, které dokazují, že u novorozenců na celkové parenterální výživě přesahující 3 měsíce dochází až u 50% jedinců k rozvoji portální fibrózy a až u 30% z nich dojde k rozvoji jaterní cirhózy.

™

U dospělých jsou tato čísla výrazně nižší (zhruba 5% incidence jaterní cirhózy), nicméně i takový výskyt je alarmující.

Cholestáza při TPN - patogeneze ™ Chybění

humorálních stimulů ze střeva v důsledku přerušeného perorálního podávání potravy, což vede ke snížení biliární sekreci žluče.

™ Oblenění

střevní motility vede dále ke zvýšené EHC a následně biliární hypersekreci bilirubinu, který je základem žlučového bláta a pigmentových i cholesterolových žlučových kamenů často přítomných u pacientů na dlouhodobé parenterální výživě (Eur J Clin Invest 2003).

™ Současně

dochází k přerůstání střevních baktérií do proximálních částí zažívacího traktu s jejich translokací do systémového řečiště a může tak docházet i ke vzniku sepse, která dále zhoršuje cholestázu (Am J Clin Nutr 1985).

™ Roli

hraje také složení a osmolarita roztoků a emulzí používaných k parenterální výživě.

™ Léčebné

přístupy jsou založeny zejména na zamezení hyperglykemických stavů, optimalizaci příjmu celkové energie a obsahu aminokyselin v infuzích, doporučováno je spíše cyklické než kontinuální podávání a dále časné zahájení enterální výživy.

Cholestáza po transplantaci jater ™

Ischemicko-reperfuzního poškození vedoucí ke zvýšené produkci prozánětlivých cytokinů (Liv Transpl 2003)

™

Posttransplantační sepse (prevalence až 20%), cholangitis (prevalence až 70%) (Hepatobil Pancr Dis Intern 2002)

™

CMV hepatitis (prevalence 30-50%) (Ann Intern Med 1997)

™

Drug-induced cholestasis – CyA, FK 506, azathioprin, kotrimoxazol (Liv Transpl 2003)

™

ABO inkompatibilita vedoucí k biliárním strikturám (Ann Surg 1993)

™

Akutní i chronická rejekce transplantátu (Liv Transpl Surg 1998)

™

Rekurence hepatitidy B a C vedoucí k fibrotizujícící cholestatické hepatitidě

™

Rekurence PBC (8-16% během 5 let) či PSC (8-25% během 5 let) (Liv Transpl 2003)

Pooperační ikterus Etiologie multifaktoriální ™ Hemolýza erytrocytů z extravaskulárních kompartmentů ™ Tranfúze ™ Hepatotoxicita (anestetika, TTC, CHLO, Ery, Aug, PAS, INH, chlorpromazin) ™ Hypotenze, šoková játra ™ Sepse ™ Iatrogenní poškození žlučovodů

Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) I ™

™ ™

™ ™

Hydrofilní ŽK (3α, 7β−dihydroxy-5β-cholanoová kyselina), poprvé izolovaná ze žluče čínských černých mědvědů (J Biochem 1927), struktura zjištěna v r. 1936 (Z Physiol Chem 1936). Fyziologicky se vyskytuje v lidské žluči pouze minoritně (
View more...

Comments

Copyright 2017 ECITYDOC Inc.