Ostéodystrophie rénale : conséquences

Ostéodystrophie rénale : conséquences sur le métabolisme phosphocalcique de l’insuffisance rénale chronique •Hyperparathyroïdisme secondaire (ostéite fibreuse) •Ostéodystrophie rénale à bas turn over osseux - Ostéomalacie - Maladie osseuse adynamique

Ostéodystrophie rénale Physiopathologie •Hyperparathyroïdisme secondaire •Ostéodystrophie rénale à bas turn over osseux

Rappels sur la PTH (1) • • • •

PTH : polypeptide de 84 AA PTH: produit de clivage de la pré-pro-PTH gène situé sur le bras court du K 11 (11p15) Pré-pro-PTH : 115 AA ==> pro-PTH : 90 AA ==> PTH stocké dans les granules secrétoires

Rappels sur la PTH (2) • 90 % de la PTH synthétisé est dégradé à l’intérieur des cellules parathyroïdiennes (fragments C-terminaux éliminés par le rein) • PTHi et fragments N-terminaux ont un métabolisme hépatique • 1/2 vie: 2 minutes

Rappels sur la PTH (3) • En cas d ’hypoCa aiguë : ==> recrutement des cellules parathyroïdiennes en phase sécrétoire • En cas d ’hypoCa chronique: ==> augmentation du nombre des cellules parathyroïdiennes (hyperplasie)

Ca++ (-) Calcitriol

Phosphore

CaSR (+)

(-) Transcription . Gène PTH Traduction

VDR

. ARNm . Pré-Pro-PTH

Pro-PTH PTH

Synthèse/Sécrétion

Hyperplasie Diffuse

Nodulaire

(-) Calcitriol

(+)

(-) Ca++

Phosphore

Hyperparathyroïdie secondaire Physiopathologie •Phosphore •Calcitriol •Hypocalcémie •Résistance osseuse à la PTH •Set-point calcium •Acidose

Hyperparathyroïde secondaire Rôle du phosphore (1) • Insuffisance rénale débutante : phosphorémie Nle soit basse Charge filtrée du phosphore par néphron intra-épithéliale des cellules tubulaires activité Un-Alpha-Hydroxylase Calcitriol •Insuffisance rénale sévère : (Clcréatinine Ù 20 ml/min) la phosphorémie est toujours ↑ Ca++ plasmatique Hyperphosphorémie

PTH

Calcitriol

PTH

---------------------

PTH

L ’hyperP stimule directement la sécrétion de PTH par un effet posttranscriptionnel. Le mécanisme de reconnaissance de l ’hyperP par les cellules est inconnu (pas de récepteur pour le P sur les cellules des parathyroïdes)

Rôle du phosphore (2) • Conséquences de l ’effet direct du phosphore sur les parathyroïdes: – aggravation de l ’hyperparathyroïdisme au cours de l ’insuffisance rénale chronique – Résistance à l’action du calcitriol sur les glandes parathyroïdiennes

Hyperparathyroïdisme secondaire Rôle du phosphore (3) Phosphore plasmatique

Expression mRNA PTH

Hyperplasie des glandes parathyroïdes

Au total • L ’hyperphosphorémie favorise l ’hyperparathyroïdie par 5 mécanismes: – – – – –

diminution du Ca ionisé diminution de la sécrétion de calcitriol augmentation de l ’ARNm de la PTH hyperplasie des glandes parathyroïdiennes résistance à l ’action du calcitriol sur les glandes parathyroïdiennes

Hyperparathyroïdie secondaire Physiopathologie •Phosphore •Calcitriol •Hypocalcémie •Résistance osseuse à la PTH •Set-point calcium •Acidose

Rappels sur le calcitriol (1) (1 25 di OH Vit D3) • Peau: 7-déhydrocholestérol ==> préVitD (action des UV) • Peau: pré-VitD ==> VitD3 (isomérase cutanée) • TD: apport alimentaire de VitD3 • Foie: 1ère hydroxylation de la VitD3 en 25 OH VitD3 (sécrétion dans la bile puis absorption digestive)

Rappels sur le calcitriol (2) (1 25 di OH Vit D3) • Rein: 2ème hydroxylation en 1-25 diOH VitD3 = calcitriol (métabolisme hépatique) • calcitriol: effets biologiques (+++++) – augmentation de l ’absorption digestive Ca et phosphore – stimulation des ostéoclastes et inhibition des ostéoblastes – stimulation de la réabsorption tubulaire du Ca (PTH)

Calcitriol, pg/ml

PTH intacte, pg/ml

Hyperparathyroïdisme secondaire Rôle du calcitriol (1) •Réduction néphronique (↓ activité de la un α OHase)

•Rétention intra-épithéliale tubulaire de phosphore puis hyperphosphorémie

•Déficit 25 OHD3 (carence alimentaire et défaut d’exposition solaire)

Production Calcitriol

Hyperparathyroïdisme secondaire CALCITRIOL

VDR Hypocalcémie par baisse de l ’absorption intestinale de Ca

Résistance osseuse à l ’action de la PTH (qui ne pourra pas exercer son effet hyperCa)

Levée de l ’inhibition de la transcription du gène de la PTH et augmentation de la synthèse de l ’ ARNm Pré-Pro-PTH

Diminution du nb des récepteurs VDR

Moindre action freinatrice du calcitriol

hyperparathyroïdie

Hyperplasie des glandes parathyroïdes

Hyperparathyroïdie secondaire Physiopathologie •Phosphore •Calcitriol •Hypocalcémie •Résistance osseuse à la PTH •Set-point calcium •Acidose

Rôle de l ’Hypocalcémie (1) • IRC débutante (clairance entre 60 à 90 ml/min): calcémie est maintenue subnormale par l ’élévation de la PTH • IRC plus sévère (clairance < 60 ml/min): hypocalcémie  balance en calcium négative par diminution de l’absorption digestive et de la résorption osseuse

Hyperparthyroïdisme secondaire Rôle de l ’Hypocalcémie (2) Causes

• Transport intestinal actif du Ca (déficit calcitriol) • Phosphorémie • Résistance osseuse à la PTH • Apports alimentaires (régime hypoprotidique) • Calcium dialysat < 1,70 mmol/l

Hyperparathyroïdisme secondaire Hypocalcémie (3) • HypoCa

stimule la synthèse et la sécrétion de PTH *par une action directe (Ca sensing receptor) -présents dans de nbeuses cellules (rein, thyroïde, cerveau…) -récepteurs sont stimulés par la ↓ de la Ca++ =>augmentation de la synthèse de PTH =>prolifération des cellules parathyroïdiennes *par une action indirecte =>augmentation de la synthèse de PTH

Hyperparathyroïdisme secondaire Hypocalcémie (4) Au cours de l ’urémie *diminution de la densité des CaSR *l ’hyperphosphorémie ↓ la densité des CaSR

Hyperparathyroïdie secondaire Hypocalcémie (5)

Transcription du gène PTH (CaSR)

Sécrétion PTH (non-CaSR dépendante)

Hyperplasie des glandes parathyroïdes (CaSR)

Au total PHOSPHORE

CALCIUM

CALCITRIOL

SIGNAL ca SIGNAL ca

RECEPTEUR CALCITRIOL (VDR) Signal Signal ca ca RECEPTEUR CALCITRIOL (VDR)

Hyperparathyroïdie secondaire Physiopathologie •Phosphore •Calcitriol •Hypocalcémie •Résistance osseuse à la PTH •Set-point calcium •Acidose

Hyperparathyroïdisme secondaire Résistance osseuse à la PTH

Causes • Hypocalcitriolémie

•Hyperphosphorémie •Down-regulation des récepteurs de la PTH sur les cellules osseuses dont l ’origine est double: -hyperPTH chronique -toxines urémiques

Hyperparathyroïdie secondaire Physiopathologie •Phosphore •Calcitriol •Hypocalcémie •Résistance osseuse à la PTH •Dégradation de la PTH •Set-point calcium •Acidose

Anomalie du set point du calcium • Set point : valeur de la calcémie permettant une diminution de 50% de la sécrétion de PTH • Set point est plus haut chez le malade IRC (du fait du déficit en calcitriol???)

==> il faut donc une calcémie plus haute pour diminuer la sécrétion de PTH

Hyperparathyroïdie secondaire Physiopathologie •Phosphore •Calcitriol •Hypocalcémie •Résistance osseuse à la PTH •Dégradation de la PTH •Set-point calcium •Acidose

Acidose • Au cours de l ’IRC ==> acidose métabolique par diminution de la sécrétion des protons sous forme de NH4+ • Acidose ==> stimulation de la sécrétion de PTH: – transfert de phosphore depuis le secteur intracellulaire vers l’extracellulaire – inhibition de la un-α-OHase rénale

Physiologie de l ’hyperparathyroïdisme secondaire au cours de l ’insuffisance rénale chronique Réduction néphronique

Phosphore intraépithélial tubulaire Acidose métabolique Carence vitaminique

Calcitriol

Absorption intestinale de calcium

« Set Point » du calcium

Ca 2+ plasmatique

Apport alimentaire

Synthèse/sécrétion PTH

________________ Hyperplasie VDR des cellules parathyroïdes Résistance osseuse à la PTH

CaSR des cellules parathyroïdes

PTH

Phosphore plasmatique

Ostéodystrophie rénale Physiopathologie •Hyperparathyroïdisme secondaire •Ostéodystrophie rénale à bas turn over osseux

Ostéodystrophie à bas turn over osseux Ostéomalacie = retard de minéralisation de la matrice protéique osseuse Physiopathologie

•Carence en vitamine D •Hypophosphorémie •Trouble de la maturation du cristal osseux •Aluminium

Facteurs d’ostéomalacie • Carence en vitamine D : Vit D nécessaire à la minéralisation osseuse • Hypophosphorémie: ==> absence de formation des cristaux d ’hydroxy-apatite • Trouble de la maturation du cristal osseux : toxines urémiques (pyrophosphates..)

Principales sources d’aluminium chez l ’hémodialysé •

Chélateurs intestinaux du phosphore (AlOH)

• Bain de dialyse

Métabolisme de l ’aluminium • Apport

:

Air inhalé Ingestats 3-5 mg/j

• Absorption intestinale : 1% de la quantité ingérée • Elimination urinaire : 20 à 50µg/j

Aluminium et IRC - 1970 Berlyne et al (Lancet) : Hyperaluminémie au cours de l ’IRC

- 1976 Alfrey et al (N. Engl. J. Med) : encéphalopathie des dialysés - 1978 Ward et al (Lancet) : ostéomalacie avec fractures pathologiques chez des malades hémodialysés.

Intoxication Aluminium Level Tissue Aluminium Level µg/g 25

E.S.F.R. in dialysis Normal rénal function

20 15 10 5 0

Bone

Liver

Spleen

Lung

Parathyroid

muscle

De Broe et al. Xth Inter. Congr. Nephr. 1987

Brain

Syndromes liés à l’accumulation d ’aluminium chez l ’hémodialysé Encéphalopathie -Myopathie proximale - Anémie hypochrome microcytaire - Pathologie articulaire - Ostéopathie -Ostéomalacie aluminique -

Intoxication osseuse à l’aluminium L’aluminium s’oppose à la formation et à la minéralisation osseuse • Inhibe

la formation et l’agrégation des cristaux d ’hydroxyapatite • Inhibe directement l ’activité ostéoblastique • Inhibe la sécrétion de PTH

Ostéodystrophie à bas turn over osseux Maladie osseuse adynamique Définition: os sans activité cellulaire ostéoblastique ou ostéoclastique (absence de turn over osseux). Il s ’agit donc d ’un os « mort » sans aucun renouvellement S’observe en cas d ’hypoparathyroïdisme absolu ou relatif

Facteurs contribuant à l’os aplastique • Accumulation osseuse d ’aluminium • Taux de PTH abaissé (hypercalcémie, parathyroïdectomie, surcharge en aluminium des parathyroïdes) • Accumulation osseuse de fer • Diabète sucré, corticothérapie • Carence en 25-OH-D3

Maladie osseuse adynamique • Production de suppresseurs de formation osseuse - IL 2 - IL 4 - N0 •

Production de promoteurs de formation osseuse IL 1 et TNF alpha

•Déficit de facteurs de croissance - osteogenic Protein 1 •Dysfonction gonadique de l ’IRC

ostéoporose

Les lésions osseuses histologiques

Biopsie osseuse - Après double marquage à la tetracycline - Dimethyl chlortetracycline : 600 mg/j - 2 jours, 12 jours sans, 4 jours - BO 3 à 10 jours après le marquage

Ostéodystrophie rénale Lésions histologiques • Hyperparathyroïdisme

(50% des

malades) • Ostéomalacie • Dépôts osseux d ’aluminium

Hyperparathyroïdie

Trabecular bone volume % Resorption surfaces % Osteoclast number/mm2 Osteoïd volume % Osteoïd surfaces % Osteoblastic surfaces % Double labelled surfaces % Total labelled surfaces % Mineralisation rate µm/d Bone formation rate, tissue level µm3/ µm2/day

Normal values

Patients values

21.2±5.1 3.6 ±1.1 0.2 ±0.1 2.6 ±1.4 13.5 ±6.4 5.1 ±3.0d 6.6 ±4.1 13.5 ±4.9 0.70 ±0.10

20.4 ±7.3 16.4 ±5.5 ++ 2.17 ±1.7 ++ 9.0 ±4.0 ++ 44.0 ±13.3 ++ 18.8 ±11.6 ++ 14.1 ±9.4 38.4 ±13.5 0.85 ±0.25 ++

0.044 ±0.024

0.132 ±0.109 ++

Os ostéoïde: matrice osseuse synthétisée par les octéoblastes non encore minéralisé

Ostéodystrophie rénale Lésions histologiques • Hyperparathyroïdisme

• Ostéomalacie et maladie osseuse adynamique (30% des malades) • Lésions mixtes (20% des malades)

Hyperparathyroïdie

Lésions mixtes

Ostéomalacie

Os adynamique

Surfaces de résorption ostéoclastique Nombre d ’ostéoclastes N=normal

Surfaces ostéoïdes

O=nulle

Epaisseur des bordures ostéoïdes

N

N = augmenté =très augmenté

Surfaces osseuses bordées par ostéoblastes Fibrose médullaire Surfaces marquées par Tétracycline Vitesse de formation osseuse Vitesse de minéralisation

=diminué

0

0

= très diminué

Ostéodystrophie rénale Signes cliniques • Syndrome

des yeux rouges • Douleurs osseuses • Arthrite périarthrite • Myopathie proximale • Prurit • Calcifications périarticulaires • Ruptures tendineuses • Fractures osseuses • Calciphylaxis • Déformations, retard de croissance

Manifestations associées à un excès de PTH •Musculaires et osseuses : - douleurs osseuses, fractures - retard de croissance - déformation du squelette - ruptures tendineuses - arthrite et périarthrite •Dermatologiques : - prurit - calciphylaxie •Cardio-vasculaires : - Bloc cardiaque - hypertension artérielle - Calcification valvulaire •Hématologiques : - Anémie •Neurologiques : - troubles de l ’E.E.G. - altération des fonctions cognitives •Endocrinologiques : - résistance à l ’insuline

Complications liées à la “charge en calcium” - Episodes

d’hypercalcémie

- Maladie osseuse adynamique - Calcifications métastatiques : . Cardiaques . Vasculaires

- Association of serum phosphorus and calcium X phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients A national study Bloch GA., Hulbert-Shearon TE., Levin NW., Port FK.

Am. J Kidney Dis. 1998 ; 31 : 607-617

Risque relatif de mortalité

Phosphorémie, mg/dl (Block GA et al. Am J Kidney Dis 1998)

Calcifications cardiaques coronariennes et valvulaires

The prevalence of artherosclerotic vascular disease by coronary artery calcium score category. ASVD = atherosclerotic vascular disease (Raggi et al. J Am College of Cardiology 2002)

90

Prevalence of ASVD (%)

80 70 60 50 40 30 20 10 0 0

1-400

401-1000

Categories of coronary calcium score

>1000

Clinical Correlates of Coronary Artery Calcifications Score

0

1-400

401-1,000

>1,000

p Value

Previous MI(%)

6%

2%

10%

30%

500 pg/ml - contrôler hypocalcémie Hyperphosphorémie hypocalcitriolémie - Calcémie et phosphorémie élevées PTX

Conclusions (1) •Le contrôle de l ’hyperphosphorémie et le maintien d ’une calcémie normale sont la base du traitement de l ’hyperparathyroïdie secondaire •La prise en charge classique fait courir le risque de calcifications cardiaques et vasculaires et de complications cardio-vasculaires.

Conclusion (2) •La prise en charge future pourra passer par : - les chélateurs du phosphore ou contenant peu de calcium - Les dérivés de la vitamine D non hypercalcémiants - Les agents calcimimétiques