Kuvan 100 mg Charakterystyka Produktu Leczniczego

ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Kuvan 100 mg, tabletki do sporządzania roztworu doustnego

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka do sporządzania roztworu doustnego zawiera 100 mg dichlorowodorku sapropteryny (równoważny 77 mg sapropteryny). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka do sporządzania roztworu doustnego. Tabletki w kolorze od białawego do jasnożółtego, z wytłoczeniem „177” po jednej stronie.

4. 4.1

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE Wskazania do stosowania

Kuvan wskazany jest w leczeniu hiperfenyloalaninemii (ang. HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku, chorujących na fenyloketonurię (ang. PKU), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2). Kuvan jest również wskazany w leczeniu hiperfenyloalaninemii (HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku z niedoborem tetrahydrobiopteryny (ang. BH4), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2). 4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu PKU i niedoboru BH4 może prowadzić leczenie produktem leczniczym Kuvan. W celu zapewnienia odpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi oraz zapewnienia równowagi żywieniowej w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Kuvan, należy przestrzegać diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolować przyjmowanie produktów białkowych. HPA spowodowana PKU lub niedoborem BH4 jest schorzeniem przewlekłym, jeżeli stwierdzona zostanie odpowiedź na leczenie, dlatego wskazane jest stosowanie produktu leczniczego Kuvan w terapii długoterminowej. Dane dotyczące długoterminowego stosowania produktu leczniczego Kuvan są jednak ograniczone. Dawkowanie Kuvan występuje w postaci tabletek po 100 mg. Dawka dobowa, obliczona na podstawie masy ciała pacjenta, powinna zostać zaokrąglona do najbliższej pełnej wielokrotności liczby 100. Na przykład obliczona dawka 401 do 450 mg powinna zostać zaokrąglona w dół do 400 mg, co odpowiada 4 tabletkom. Obliczona dawka równa 451 do 499 mg powinna zostać zaokrąglona w górę do 500 mg, co odpowiada 5 tabletkom.

2

Fenyloketonuria (PKU) Początkowa dawka produktu leczniczego Kuvan u dorosłych i dzieci z PKU wynosi 10 mg/kg masy ciała, jeden raz na dobę. Zgodnie z oceną lekarską, stosowana dawka najczęściej mieści się w przedziale między 5 mg a 20 mg/kg masy ciała na dobę, umożliwiając osiągnięcie i utrzymanie odpowiednich stężeń fenyloalaniny we krwi. Niedobór tetrahydrobiopteryny (BH4) Początkowa dawka produktu leczniczego Kuvan u pacjentów dorosłych i dzieci z niedoborem BH4 wynosi od 2 mg do 5 mg/kg masy ciała, jeden raz na dobę. Dawkę można zwiększać do 20 mg/kg masy ciała/dobę. Może być konieczne podanie pełnej dawki dobowej w 2 lub 3 dawkach, w celu optymalizacji działania terapeutycznego. Dzieci i młodzież Dawkowanie jest takie samo u dorosłych i dzieci. Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kuvan u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kuvan u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z tej grupy. Ocena reakcji na leczenie Podstawowe znaczenie ma rozpoczęcie terapii produktem leczniczym Kuvan tak wcześnie jak to tylko możliwe, w celu uniknięcia występowania nieodwracalnych objawów klinicznych, spowodowanych zaburzeniami neurologicznymi u dzieci oraz zaburzeń poznawczych i innych zaburzeń psychiatrycznych u pacjentów dorosłych, wywołanych utrzymującymi się zwiększonymi stężeniami fenyloalaniny we krwi. Reakcja na leczenie określana jest na podstawie stopnia zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi, po zastosowaniu terapii produktem leczniczym Kuvan. Stężenie fenyloalaniny należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i po upływie 1 tygodnia leczenia, przy zalecanej dawce początkowej. Jeżeli zostanie stwierdzone niezadowalające tempo zmniejszania stężenia fenyloalaniny we krwi, wówczas dawkę produktu leczniczego Kuvan można zwiększać w odstępach tygodniowych do 20 mg/kg masy ciała na dobę, prowadząc cotygodniową kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi przez jeden miesiąc. W tym czasie podaż fenyloalaniny w diecie powinna być utrzymywana na stałym poziomie. Zadowalającą reakcję na leczenie określa się, jako ≥ 30-procentowe zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi lub osiągnięcie terapeutycznego stężenia fenyloalaniny we krwi, określonego indywidualnie dla poszczególnego pacjenta przez lekarza prowadzącego leczenie. Pacjenci, u których nie uda się osiągnąć tego poziomu reakcji na leczenie podczas zalecanego jednego miesiąca okresu testowego, powinni zostać uznani za niereagujących na leczenie i nie powinno się u tych pacjentów stosować produktu leczniczego Kuvan. Jeżeli potwierdzona zostanie dobra reakcja na leczenie produktem leczniczym Kuvan, wówczas dawkę można dostosowywać indywidualnie w przedziale od 5 mg do 20 mg/kg masy ciała na dobę, odpowiednio do stopnia reakcji na zastosowane leczenie. Zaleca się przeprowadzanie oceny stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w pierwszym lub drugim tygodniu po każdej zmianie dawkowania, i następnie częstą kontrolę po zmianie dawki pod kierunkiem lekarza prowadzącego. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Kuvan muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli klinicznej (jak. kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego). 3

Dostosowanie dawki Leczenie produktem leczniczym Kuvan może prowadzić do zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi poniżej pożądanych wartości terapeutycznych. Dostosowanie dawki sapropteryny lub zmiana podaży fenyloalaniny w diecie mogą być konieczne do osiągnięcia i utrzymania stężenia fenyloalaniny we krwi w pożądanym zakresie terapeutycznym. Stężenie fenyloalaniny i tyrozyny we krwi powinno być kontrolowane, w szczególności u dzieci, od jednego do dwóch tygodni po każdorazowym dostosowaniu dawkowania i następnie podlegać odpowiednio częstej kontroli, pod nadzorem lekarza prowadzącego leczenie. Jeżeli w trakcie leczenia produktem leczniczym Kuvan zaobserwuje się nieodpowiednie stężenie fenyloalaniny we krwi, należy skontrolować, czy pacjent zażywa produkt zgodnie z zaleceniami oraz czy stosuje dietę, zanim rozważy się zmianę dawkowania produktu leczniczego Kuvan. Przerwanie leczenia produktem leczniczym Kuvan powinno przebiegać wyłącznie pod nadzorem lekarza. Wraz ze wzrostem stężenia fenyloalaniny we krwi, należy częściej kontrolować parametry laboratoryjne. Może być konieczne wprowadzenie zmian dietetycznych, aby utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi w pożądanym zakresie terapeutycznym. Sposób podawania Aby zwiększyć stopień wchłaniania, tabletki powinny być podawane w pojedynczej dawce dobowej, razem z posiłkiem, każdego dnia o takiej samej porze, najlepiej w godzinach porannych. Pacjentów należy przestrzec, aby nie połykali kapsułki ze środkiem pochłaniającym wilgoć, znajdującej się w butelce. Przepisaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub filiżance z wodą i mieszać do rozpuszczenia. Zanim tabletki się rozpuszczą może upłynąć kilka minut. Aby skrócić czas rozpuszczania tabletek, można je przedtem rozkruszyć. W otrzymanym roztworze mogą być widoczne drobne cząsteczki, ale nie mają one jakiegokolwiek wpływu na skuteczność działania produktu leczniczego. Roztwór należy wypić w czasie od 15 do 20 minut od momentu przygotowania. Dorośli Zalecaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub filiżance ze 120 do 240 ml wody i mieszać do rozpuszczenia. Dzieci i młodzież Dzieci powyżej 20 kg masy ciała Zalecaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub filiżance z maksymalnie 120 ml wody i mieszać do rozpuszczenia. Dzieci do 20 kg masy ciała W zależności od dawki (w mg/kg masy ciała na dobę) należy rozpuścić odpowiednią liczbę tabletek w takiej ilości wody, jak to przedstawiają tabele 1-4, przy czym objętość roztworu przeznaczoną do podania oblicza się według zalecanej dawki dobowej. Zalecaną liczbę tabletek dla dawki 2, 5, 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę należy umieścić w miarce (z odpowiednim oznakowaniem podziałki 20, 40, 60 i 80 ml) z taką ilością wody jak to przedstawiają tabele 1-4, i mieszać aż do rozpuszczenia. W celu podania porcji roztworu odpowiadającej zalecanej dawce dobowej należy zastosować dozującą strzykawkę doustną (20 ml), pobrać z miarki roztwór w ilości przeznaczonej do podania i przelać go do szklanki lub filiżanki, z której lek będzie podawany. Małym dzieciom, które nie są w stanie pić ze szklanki lub filiżanki, roztwór odpowiadający zalecanej dawce dobowej można podawać do jamy ustnej za pomocą dozującej strzykawki doustnej. 4

Tabela 1 zawiera informacje o dawkowaniu u dzieci do 20 kg masy ciała w dawce 2 mg/kg na dobę, tabela 2 zawiera informacje o dawkowaniu w dawce 5 mg/kg na dobę, tabela 3 zawiera informacje o dawkowaniu w dawce 10 mg/kg na dobę, a tabela 4 zawiera informacje o dawkowaniu w dawce 20 mg/kg na dobę. Tabela 1: Dawkowanie u dzieci do 20 kg masy ciała w dawce 2 mg/kg na dobę Masa ciała (kg)

Dawka całkowita (mg/dobę)

Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia

Objętość roztworu po rozpuszczeniu (ml)

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80

5

Objętość roztworu przeznaczona do podania (ml) (zaokrąglona) 3 5 6 8 10 11 13 14 16 18 19 21 22 24 26 27 29 30 32

Tabela 2: Dawkowanie u dzieci do 20 kg masy ciała w dawce 5 mg/kg na dobę Masa ciała (kg)

Dawka całkowita (mg/dobę)

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

Objętość roztworu po rozpuszczeniu (ml) 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40

Objętość roztworu przeznaczona do podania (ml) 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

Tabela 3: Dawkowanie u dzieci do 20 kg masy ciała w dawce 10 mg/kg na dobę Masa ciała (kg)

Dawka całkowita (mg/dobę)

Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia

Objętość roztworu po rozpuszczeniu (ml)

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200

1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

20 20 20 20 20 20 20 20 20 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40

6

Objętość roztworu przeznaczona do podania (ml) 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

Tabela 4: Dawkowanie u dzieci do 20 kg masy ciała w dawce 20 mg/kg na dobę Masa ciała (kg)

Dawka całkowita (mg/dobę)

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400

Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4

Objętość roztworu po rozpuszczeniu (ml) 20 20 20 20 40 40 40 40 40 60 60 60 60 60 80 80 80 80 80

Objętość roztworu przeznaczona do podania (ml) 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80

Po podaniu: Wszelkie niewykorzystane resztki roztworu należy usunąć, ponieważ po upływie 20 minut nie należy go stosować. W celu oczyszczenia należy zdjąć tłok z cylindra dozującej strzykawki doustnej. Obydwie części dozującej strzykawki doustnej oraz miarkę należy umyć ciepłą wodą i wysuszyć na powietrzu. Gdy dozująca strzykawka doustna jest już sucha, należy włożyć tłok z powrotem do cylindra. Dozującą strzykawkę doustną i miarkę należy przechować do następnego użycia. 4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. 4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podaż w diecie Pacjenci leczeni produktem leczniczym Kuvan muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli klinicznej (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego). Małe stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi Utrzymujące się lub nawracające zaburzenia na poziomie szlaków metabolicznych fenyloalaniny - tyrozyny – dihydroksy-L-fenyloalaniny (DOPA) mogą prowadzić do zaburzenia syntezy białek organizmu oraz zmniejszonego wytwarzania neuroprzekaźników. Przedłużająca się ekspozycja na zmniejszone stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w okresie niemowlęcym związana była z zaburzeniami rozwoju neurologicznego dzieci. Aby zapewnić odpowiednią kontrolę stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi oraz prawidłową równowagę żywieniową, konieczne jest bezwzględne przestrzeganie diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolowanie całkowitej podaży białek w trakcie leczenia produktem leczniczym Kuvan.

7

Zaburzenia zdrowia W przypadku wystąpienia innych chorób należy skonsultować się z lekarzem, gdyż może dojść do wzrostu stężenia fenyloalaniny we krwi. Napady drgawkowe Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Kuvan pacjentom leczonym lewodopą. Podczas jednoczesnego podawania lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia Po przerwaniu leczenia może dojść do reakcji z odbicia polegającej na zwiększeniu stężenia fenyloalaniny we krwi powyżej wartości odnotowanych przed rozpoczęciem leczenia. Dane dotyczące długotrwałego stosowania produktu leczniczego Kuvan są ograniczone. Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, uznaje się więc, że lek „nie zawiera sodu”. 4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Pomimo że równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy difolianowej (np. metotreksatu, trymetoprimu) nie było dotychczas badane, preparaty z tej grupy mogą wpływać na metabolizm BH4. Zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczym Kuvan. BH4 jest kofaktorem syntetazy tlenku azotu. Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas równoczesnego stosowania produktu leczniczego Kuvan z innymi produktami leczniczymi, powodującymi rozszerzenie naczyń krwionośnych, również tymi, które stosowane są miejscowo, poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu (NO), w tym klasyczne nitraty, (np. triazotan gliceryny (ang. GTN), diazotan izosorbidu (ang. ISDN), nitroprusydek sodu (ang. SNP), molsydomina), inhibitory fosfodiesterazy-5 (ang. PDE-5) i minoksydyl. Należy zachować szczególną ostrożność zalecając produkt leczniczy Kuvan pacjentom leczonym preparatami lewodopy. Podczas jednoczesnego podawania preparatów lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość. 4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Kuvan u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, przebieg porodu i rozwój w okresie poporodowym. Związane z chorobą dane dotyczące ryzyka dla matek i (lub) zarodków oraz płodów uzyskane w wieloośrodkowym badaniu fenyloketonurii matczynej (ang. Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) obejmującym umiarkowaną liczbę ciąż i żywych noworodków (300-1000) z udziałem kobiet z PKU wykazały, że niekontrolowane stężenie fenyloalaniny powyżej 600 μmol/l wiąże się z bardzo dużą częstością występowania nieprawidłowości neurologicznych, kardiologicznych i dotyczących wzrostu oraz dysmorfii twarzy. W związku z powyższym stężenie fenyloalaniny we krwi matki musi być ściśle kontrolowane przed ciążą i w czasie ciąży. Brak dokładnej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi matki przed zajściem w ciążę oraz w trakcie ciąży może spowodować szkodliwe skutki zarówno u matki, jak i u płodu. 8

Leczeniem pierwszego rzutu w tej grupie pacjentów jest prowadzona pod nadzorem lekarskim ścisła dieta z ograniczeniem podaży fenyloalaniny, przed ciążą i w czasie ciąży. Należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego Kuvan wyłącznie wówczas, jeżeli przestrzeganie ścisłego reżimu dietetycznego nie prowadzi do wymaganego zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując Kuvan ciężarnym kobietom. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sapropteryna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Produkt leczniczy Kuvan nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano wpływu sapropteryny na płodność mężczyzn i kobiet. 4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Kuvan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane wystąpiły w przybliżeniu u około 35% z 579 pacjentów w wieku 4 lat i powyżej, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (5 do 20 mg/kg masy ciała na dobę) w badaniach klinicznych produktu leczniczego Kuvan. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są bóle głowy i wodnisty nieżyt nosa. W innym badaniu klinicznym, u około 30% z 27 dzieci w wieku poniżej 4 lat, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę) wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są „zmniejszony poziom aminokwasów” (hipofenyloalaninemia), wymioty i nieżyt nosa. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W głównych badaniach klinicznych produktu leczniczego Kuvan opisywano poniższe reakcje niepożądane. Częstości występowania zdefiniowano następująco: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do