Kolestazlı Hastaya Yaklaşım

KOLESTAZLI HASTAYA YAKLAŞIM Prof. Dr. Sema AYDOĞDU Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı Organ Nakil Merkezi Çocuk Karaciğer Nakil Programı

TANIMLAMA Safra yapımı ve ekskresyonu karaciğerin en temel fonksiyonlarından biridir. Safra içerik olarak safra tuzları (%41), konjuge (direk) bilirubin (%1), kolesterol (%3), fosfolipidler (%17), proteinler (%7), su ve elektrolitlerden (%31) oluşur. Ayrıca bazı hormon ve ilaçlar için de önemli bir atılım yoludur. Safra yapımı (intrahepatik tip) veya ekskresyonunun (tıkanma tipi) azalmasıyla oluşan patolojik süreç KOLESTAZ olarak tanımlanmaktadır. Kolestaz bir hastalık adı değildir. Çok farklı karaciğer hastalıklarının önemli bir klinik belirtisidir. Safra asitlerinin hepatosite alındığı sinusoidal membrandan, bağırsağa ulaştıkları son nokta, duodenum ampulla Vater’i arasında yer alan sorunlarla ilişkilidir (Resim-1). Biyokimyasal olarak direk bilirubin seviyesinin 2 mg/dL’nin üzerinde veya total bilirubinin %20’sinden fazlası olması durumudur ve miks hiperbilirubinemi ile karakterizedir. Her türlü sarılık tablosu sadece total bilirubin ile değil, total ve direk bilirubinle birlikte değerlendirilmelidir. Kolestaz klinik olarak skleralarda sarılık (subikter, ikter), idrar renginde koyulaşma ve dışkı renginde açılma (akolik dışkı) ile tanınır. Bağırsaktan sterkobilinojen şeklinde atılamayan direk bilirubin böbrekten idrar yoluyla atılır ve dışkı renksizleşirken idrar koyulaşır. Bu tabloya giderek hepatomegali, sürecin kronikleşmesiyle biliyer siroz ve sirozun çeşitli komplikasyonları eklenir.

Resim-1. SAFRANIN YOLCULUĞU Başlangıç: Hepatosit Sinusoidal Membranı, Safra Kanalcığı, Büyük Safra Kanalları, Ortak Kanal, Koledok, Son Durak: Duodenumda Ampulla Vater ve İnce Bağırsak

SAFRA OLUŞUMU ve PRİMER, SEKONDER SAFRA ASİTLERİ Kolik ve kenodeoksikolik asit primer safra asitleri olarak adlandırılır. Kolesterolden sentezlenmeleri nedeniyle kolesterol homeostazında önemli rol oynarlar. Safra asit sentezi, son yıllarda tanımlanan, nükleer reseptör farnesoid X tarafından düzenlenir. Primer karaciğer hastalığı olmaksızın enfeksiyöz, toksik vb. süreçlerin nükleer reseptör farnesoid X ekspresyonunu etkileyerek kolestaza neden olduğu kabul edilmektedir. Mikrozomal, sitozolik ve perokzizomal süreçler sonunda sentezlenen yağda eriyebilir primer safra asitleri taurin ve ağırlıklı glisinle konjuge edilerek suda eriyebilir hale gelirler. İnsanlarda ayrıca fizyolojik ve patolojik süreçlerde çalışan mitokondriyal alternatif sentez yolları da saptanmıştır. Resim-2. HEPATOSİT SİNUSOİDAL MEMBRAN SAFRA ASİT TAŞIYICILARI VE İKİ HEPATOSİT ARASINDA YER ALAN SAFRA KANALCIĞI VE TAŞIYICI SİSTEMLERİ

Sinusoidal Membran

Safra Kanalcığı HEPATOSİT

Konjuge safra tuzları (Na+ bağlı safra asitleri) kanalikuler membrandan ATP bağımlı BSEP taşıyıcı sistemi ile safra kanalına geçerler (Resim-2). Bu süreçte, tümü ATP bağımlı olmak üzere, fosfolipidler MDR3, konjuge bilirubin MRP2, katyonik organik bileşikler MDR1, anyonik organik bileşikler MOAT taşıyıcı sistemleri ile safraya geçerler. Küçük safra kanallarında izotonisiteyi oluşturacak şekilde su, elektrolit ve özellikle HCO3 salınım ve geri emilim süreçlerinden sonra olgunlaşan safra büyük kanallardan proksimal ince bağırsağa ulaşır. Duodenuma geçen primer safra tuzları bakteriyel peptidazların etkisi ile sekonder safra asitleri olarak adlandırılan deoksikolik ve litokolik aside dönüşürler. Kolik asitten deoksikolik, kenodeoksikolik asitten litokolik asit oluşur. Litokolik asit kolestatik hastalıkların primer safra asididir, diğer bir deyişle karaciğere en toksik safra asididir. Bağırsağa geçen safra asitlerinin %95’i enterohepatik dolaşımla portal ven üzerinden hepatosite geri dönerler ve safra asit sentez düzeyini belirlerler. Enterohepatik dolaşıma girmeyen safra tuzlarının çok küçük bir kısmı sistemik dolaşıma geçerken büyük bir kısmı dışkı ile atılır. GEÇİCİ NEONATAL KOLESTAZ (FİZYOLOJİK KOLESTAZ)

Zamanında doğmuş sağlıklı bir yeni doğan safra asit metabolizması ve transportu açısından yeterince olgun değildir. Serum safra asitleri kolestatik hastalıklı bir erişkinin düzeyindedir ve bu durum geçici neonatal kolestaz veya fizyolojik kolestaz olarak adlandırılmaktadır. Fizyolojik kolestaz prematür, düşük doğum kilolu veya hastalıklı yeni doğan bebeklerde daha da belirgindir. Bu durumda sarılık 3-4 aya kadar uzayabilir. Hepatomegalinin düzelmesi ise bir yılı bulabilir. Bu bebekler çoğunlukla neonatal hepatit olarak yanlış tanı alırlar. Ancak safra asit metabolizması ve transport sistemlerinin giderek olgulaşması ile süreç tamamlanır ve bebek tamamen normale döner. Başlangıçta konulmuş ciddi tanılar da geçersizleşir. FİZYOLOJİK KOLESTAZ NEDENLERİ (Tablo-1) Yeni doğanda sinusoidal membranın safra asitleri taşıyıcı protein ekspresyonları yetersizdir. Bu durum bir yandan safra asitlerinin hepatosite alınımını güçleştirir, diğer yandan da geri kaçışa yol açar. Safra asitlerinin periportal hepatositlerden geri alınımı için periportal ve santral ven arasında olması gereken lobul içi basınç farkı henüz oluşmamıştır ve safra asit alımı yetersiz düzeydedir. İleumdan safra asitlerinin aktif geri emilimi de yetersizdir. Jejunumdan ise önemli ölçüde pasif geri emilim vardır. Bu durum ileal emilim düzeyine bağlı sinusoidal taşıyıcı protein ekspresyonunu daha da azaltır. Geri emilimin azalması hepatositte safra asit sentezinde artışa ve kolestazın ağırlaşmasına neden olur. İntrauterin 12. haftada başlayan safra asit sentezinde primer safra asitlerinin (kolik ve kenodeoksikolik asit) oranı farklıdır ve bu durum yeni doğan bebekte de devam eder. Trofik etkili kolik asit düzeyinin düşük olması safra akımında azalmaya yol açar. Sentezin immatüritesi, erişkin kolestazında saptanan, atipik safra asitlerinin ( 3-β-hidroksi-5-Δ-kolenoik asit vb.) oluşumuna ve safra asit atılımının bozulmasına neden olur. Hepatosit içi safra asitlerinin taurin ve glisinle konjugasyonu da yetersizdir. Ayrıca safra asit havuzunun dağılımı post-natal 5. güne kadar erişkinin tersidir. Safra asitlerinin %85’inden fazlası hepatositte, sadece %10’u intestinal lümendedir. Bu farklılık safra atılımını sınırlar. Atipik safra asitlerinin hepatositte birikimi membran ve organel hasarına ve hepatik disfonksiyona neden olur. Parenteral beslenme, hipoksi, sepsis, uzamış açlık gibi durumların da eklenmesi fizyolojik kolestazın daha da ağırlaşmasına ve tanısal sorunlar yaşanmasına yol açar. Tablo-1. Geçici Neonatal Kolestaz (Fizyolojik Kolestaz) Nedenleri

Portal kanla gelen safra asitlerinin hepatosit sinusoidal membranından alınım yetersizliği Lobül içi periportal ve santral ven basınç farkının yetersiz olması Safra asit sentezinin kalite ve kantite olarak farklı olması (atipik safra asitleri) Safra asitlerinin konjugasyon, glukuronidasyon yetersizliği

Safra asitlerinin hepatositten seruma geri kaçışının fazla olması Safra asitlerinin hepatositten safra kanalına geçişinde yetersizlik Safra asit havuzunun küçük ve hepatosit ağırlıklı olması Safra kanalında safra asit konsantrasyonunun düşük olması Safra asitlerinin ileumdan aktif geri emiliminin yetersiz olması

KOLESTAZIN HEPATOSİT DÜZEYİNDEKİ ETKİLERİ Safra Tuzları: Kolestaz sonucu bağırsağa atılamayan safra tuzları bir yandan hepatositte birikirken diğer yandan da sinusoidlere ve ardından sistemik dolaşıma geçer. Serum safra tuzu düzeyinin artışı HİPERKOLEMİ olarak adlandırılmaktadır. Hidrofobik ve güçlü deterjan etkili safra tuzlarının hücre içinde birikimi, oksidatif stres oluşturarak, hepatositte membran ve organel hasarına yol açar. Hepatosit membran bütünlüğü bozulur, başta Na+K+ATPaz olmak üzere taşıyıcı membran proteinleri baskılanır. Serbest radikal oluşumu mikrozomal enzim inhibisyonu ve mitokondriyal permeabilite artışına yol açar. Mitokondriyal şişme sonucu oksidatif fosforilizasyon bozulur, sitokrom C sitozol içine kayar ve hepatosit apopitoz ve nekrozu tetiklenir. Hücre iskeleti ve hücre içi veziküler transport bozulur. Safra kanalcığı membran hasarı paralitik tip ileusla safranın kanalcık içinde birikimine yol açar (kanalikular kolestaz). Safra kanalcığı taşıyıcı sistemlerinin inhibisyonu safra içeriğinde değişikliğe ve

hepatotoksisiteye neden olur. Fosfolipidlerin safraya geçememesi biliyer epitelde hasar, periduktuler inflamasyon ve fibrozise yol açar. Sekonder safra asitleri, özellikle litokolik asit, oluşan hasarı daha da ağırlaştırır ve hepatik fibrozis oluşumuna katkıda bulunur. Safra asitlerinin birikimi yeni safra asit sentezini ve enterohepatik dolaşımı azaltır ve sonuçta safra asit havuzu küçülür. Safra tuzu birikimi karaciğer dışında diğer organları ve biyolojik membranları da olumsuz etkiler. Ancak en ciddi hasar karaciğerde meydana gelir. Eritrosit membran hasarı hemolitik anemi ile sonuçlanır. Alt solunum yolu hücre membranlarının irritasyonu klasik tedaviye dirençli asthma benzeri kliniğe neden olur. Laboratuvar olarak kanamaya eğilim olmaksızın ciddi burun kanamaları ortaya çıkabilir. Kolesterol: Kolesterolun vücuttan tek atılım yolu safradır. Atılamayan kolesterol hepatositte birikir, hücre membranında kolesterol artışına ve membran işlev bozukluğuna yol açar. Daha fazlası sinusoidler üzerinden sistemik dolaşıma geçer, deri, mukoza ve vasküler endotelde kolesterol depozitleri oluşturur. Konjuge Bilirubin: Kolestaz sürecinde, giderek azalmakla birlikte, bilirubin konjugasyonu devam eder. İntrahepatik tip kolestazda safra yapım ve atılımındaki bozukluklar nedeni ile safraya geçemeyen konjuge bilirubin sinusoidlere reflü olur ve sistemik dolaşıma geçer. Tıkanma tipi kolestazda ise safra kanalcığındaki safra ve beraberindeki konjuge bilirubin hepatositler arasındaki sıkı dokunma bölgelerinin gevşemesi ile bu aralıklardan sinusoidlere

ve oradan sistemik dolaşıma geçer. Serumda konjuge bilirubin ve özelde delta bilirubin (biliprotein) düzeylerinde artışa neden olur.

KOLESTAZDA ETYOLOJİK NEDENLER Sorunun Lokalizasyonuna Göre: Kolestaz öncelikle karaciğer içi ve dışı nedenlere göre sınıflandırılmaktadır. Bu başlıklar altında anatomik, metabolik, vasküler, infeksiyöz, endokrin, otoimmun, kromozomal, mitokondriyal, toksik ve fulminan zeminde gelişen pek çok hastalık yer almaktadır (Tablo-2).

Tablo-2. Tüm Çocukluk Yaş Gruplarında Kolestaz Nedenleri KARACİĞER DIŞI NEDENLER Biliyer atrezi Neonatal sklerozan kolanjit Koledok kisti Pankreotikodoudenal bileşke anomalileri Koyulaşmış safra sendromu Maligniteler (hepatoblastom vb) KARACİĞER İÇİ NEDENLER İdyopatik Neonatal hepatit Alagille sendromu Nonsendromik intrahepatik safra yolları azlığı Benign tekrarlayıcı intrahepatik kolestaz Aagenaes sendromu Konjenital hepatik fibrozis Caroli hastalığı Metabolik Hastalıklar Tirozinemi Üre siklus defekti (OTC eksikliği) Wolman hastalığı Niemann-Pick hastalığı Gaucher hastalığı Galaktozemi Früktozemi Glikojen depo hastalığı tip IV Safra asit metabolizma bozukluğu Zellweger sendromu PFIC tip 1, 2, 3 Sitrin eksikliği Safra asit transport hastalıkları Rotor sendromu Dubın-Johnson sendromu Vasküler hastalıklar Budd-Chiari sendromu Perinatal asfiksi Kardiyak yetersizlik

Mitokondriyal hepatopatiler Diğer metabolik hastalıklar Alfa-1 antitripsin yetersizliği Kistik fibrozis Hipopituitarizim Konjenital Hipotiroidi Neonatal hemokromatozis Menkes sendromu Hemofagositik lenfohistiositozis Parenteral beslenme kolestazı

İnfeksiyöz nedenler Sepsis (İYE, gastroenterit) Sifiliz Toksoplazmozis Listeriozis Konjenital viral infeksiyonlar Sitomegalovirus Herpesvirus Koksakivirus Rubella virus Hepatit B virus Parvovirus B 19 HİV 1, 2 Kromozomal hastalıklar Trizomi 21 (Down sendromu) Otoimmun hastalıklar Otoimmun hepatit Primer sklerozan kolanjit Fulminan Hepatit (HAV,NANBNC, Wilson) Diğer Nedenler Konjenital glikolizasyon defekti Şok, hipoperfüzyon İntestinal tıkanıklık

Konstrüktif perikardit

Neonatal lupus ARC sendromu (artrogripozis)

Not: Ülkemizde en sık görülen hastalıklar kırmızı renkle belirtilmiştir.

Yaş Grubuna Göre: Yaş gruplarına göre öncelikli hastalıklar değişkendir. Biliyer atrezi sadece yeni doğan dönemine özgü bir hastalıktır. Başka hiçbir yaş grubunda görülmez. Metabolik-genetik hastalıklar sıklıkla süt çocukluğu döneminde ortaya çıkmakla birlikte, genetik ekspresyona bağlı olarak, erişkinler dahil, her yaş grubunda karşımıza gelebilir. Fulminan hepatitler ise, bağışıklık sisteminin daha güçlü olması nedeni ile, sıklıkla büyük çocukların sorunudur. Otoimmun hepatit süt çocukluğu döneminde görülmezken, oyun çocukluğundan itibaren her yaşta, özellikle okul çağı ve ergenlik döneminde karşımıza gelmektedir. Erişkinlerin otoimmün kökenli en önemli hastalıkları primer biliyer siroz (karaciğer içi küçük safra yollarını tutar) ve primer sklerozan kolanjite (büyük safra yollarının hastalığı) çocuklarda pek rastlanmaz.

Çocukların otoimmun karaciğer hastalığı hepatosit kökenlidir (otoimmun hepatit). Kronik viral hepatit B, ülkemiz erişkinlerinin birincil karaciğer nakil nedenidir (%70). Çocuklarımızda ise öncelikli viral hastalık fulminan hepatit A’dır (Grafik-1). Grafik-1. EgeÜTF Çocuk Karaciğer Nakil Programı Tanısal Dağılımı (n=158) Viral (%4) Kriptojenik (%5) KC içi ve dışı safra yolu hastalıkları (%46)

İkincil Nakil (%7) Otoimmun (%9)

Biliyer atrezi (%25) Fulminan (%10) Metabolik (%19) Genetik Alt Yapı ve Coğrafyaya Göre: Coğrafya ve ırksal nedenler de etiyolojik önceliğin belirlenmesinde önemli rol oynamaktadır. Örneğin batıda en önemli karaciğer nakil nedenlerinden biri olan alfa-1 antitripsin yetersizliği ülkemiz için önemli bir sorun oluşturmamaktadır (Tablo-3). Ancak ülkemizde akraba evliliği oranının %14 (İzmir) – 30 (hatta bazı yörelerde %50) gibi yüksek bir oranda saptanması otozomal resesif geçişli metabolik hastalıkların daha sık görülmesine yol açmaktadır. EgeÜTF Çocuk Karaciğer Nakil Programının 1/5’ini metabolik hastalıklar oluşturmaktadır (Grafik-1). Tirozinemi ve galaktozemi ülkemizde süt çocukluğu döneminin en sık rastlanan

metabolik hastalıklardır. Daha büyük çocuklarda ise Wilson hastalığı öne çıkmaktadır. Otozomal resesif geçişli, kısmen metabolik hastalık olarak kabul edilen progresif familyal intrahepatik kolestaz (PFIC tip1, 2, 3) ülkemizde giderek daha çok tanınmaktadır. Özellikle zaman zaman gözlenen akolik dışkı nedeni ile biliyer atrezi ile karışabilmekte ve çok şiddetli kaşıntılara yol açmasıyla diğer kolestatik süreçlerden ayrılmaktadır. Alagille sendromu her yaştan tüm intrahepatik kolestazlı hastalarda araştırılmalıdır. Ülkemizin endemik guatr bölgesi olması her türlü hiperbilirubinemide öncelikle konjenital hipotiroidiyi düşünmemizi gerektirmektedir. Bu nedenle total ve direk bilirubin ile birlikte tiroid fonksiyon testleri de rutin olarak değerlendirilmelidir. ÜLKEMİZ ve NEONATAL KOLESTAZ Neonatal kolestaz ayırıcı tanısında öncelikle medikal veya cerrahi tedavi olanakları bulunan hastalıklar araştırılmalıdır. Ülkemiz koşullarında yaşamın ilk 15 gününü aşan tüm miks hiperbilirubinemili bebeklerde öncelikle dışlanması gereken hastalıklar ekstrahepatik biliyer atrezi, galaktozemi, tirozinemi ve konjenital hipotiroididir. Biliyer atrezi: Neonatal kolestazın ülkemizde ve tüm dünyadaki en sık nedeni, çocukluk çağı karaciğer nakillerinin de birincil endikasyonu olan ekstrahepatik biliyer atrezidir (Grafik-1). İntrauterin hayatta başlayıp, doğumdan sonrada devam eden dış safra yollarının ilerleyici sklerozan inflamasyonu ile karakterlidir. Tanıda gecikme giderek iç safra yollarının da obliterasyonuna, sekonder biliyer siroza, tablonun hızla kötüleşmesine ve karaciğer naklinin erkenden, bir yaş altında yapılmasına neden olacaktır. Normal doğum ağırlıklı ve ilk üç ayda olağan gelişim gösteren kolestazlı bebeklerde öncelikle biliyer atrezi düşünülmelidir. Erken tanı safra akımının yeniden sağlandığı Kasai (portoenterostomi) operasyonun daha siroz gelişmeden uygulanmasını sağlayacaktır. Bu nedenle uzamış sarılıklı bebeklerin dışkısı, kan incelemelerinden önce, daha ilk muayenede mutlak hekim tarafından görülmelidir. Pigmente dışkı biliyer atrezi tanısını dışlayacaktır. Ülkemizde gerek pratisyen gerekse de çocuk hekimleri akolik dışkıyı tanımada yetersiz kalmakta ve biliyer atrezi tanısı 7-8. aya kadar gecikebilmektedir. Sonuç olarak; akolik dışkının gözlendiği her hasta hızla en yakın çocuk hepatoloji merkezine gönderilmelidir. Galaktozemi anne sütünü ile beslenmenin en kesin kontrendikasyonlarından biridir. Tirozinemi ise yaşamın ilk günlerinden itibaren proteinden kısıtlı diyet gerektiren, aksi takdirde sirozdan hepatosellüler kansere kadar ölümcül komplikasyonlara yol açabilen protein metabolizma hastalığıdır. Konjenital hipotiroidi ise hem indirek hem de miks hiperbilirubinemili ile karşımıza gelebilir. Tanı gecikirse ciddi mental gerilik ve boy kısalığına neden olur. Bu nedenle yaşamın ilk 15 gününden sonra sarılığı süren ve miks hiperbilirubinemi saptanan yeni doğanlar hızla en yakın çocuk hepatoloji merkezine sevk edilmelidir. Bu aşamada bebeği ilk gören hekimin sadece total bilirubin değil total ve direk bilirubini birlikte istemesi büyük önem taşımaktadır.

İDYOPATİK NEONATAL HEPATİT Neonatal kolestaz ayırıcı tanısında 1980’ler öncesi %60-70 oranında yer alan bu antite günümüzde %15-20’lere gerilemiştir (Tablo-3). Yeni doğan karaciğerinin her türlü hasara dev hücre oluşumu ile yanıt vermesi ve yaşamın ilk 3 ayında yapılan karaciğer biyopsilerinde bu görünümün egemen olması neonatal dev hücreli hepatit tanısının yüksek yanlış pozitifliğini ortaya çıkarmıştır. Bugün artık moleküler-genetik tanı olanakları ile biliyoruz ki; bu başlık altında daha önceleri tanınamayan primer safra asit sentez hastalıkları, progresif familyal intrahepatik kolestaz (PFIC), familyal hemofagositik lenfohistiositosiz (FHLH), neonatal sklerozan kolanjit, sendromik veya nonsendromik intrahepatik safra yolları azlığı, neonatal hemokromatozis, sitrin eksikliği gibi metabolik-genetik hastalıklar ve geçici neonatal kolestaz yer almaktadır. Günümüzde var olan tüm tanı olanakları ile adlandırılamayan ve özellikle düşük doğum kilolu bebeklerde gözlenen neonatal kolestazın ayırıcı tanısında fizyolojik kolestaz ve idyopatik neonatal hepatit öncelikli etiyolojik nedenlerdir. Tablo-3. USA ve EGEÜTF verilerine göre neonatal kolestaz nedenleri Neonatal Kolestaz Nedenleri

Biliyer atrezi Kalıtsal kolestatik hast. (PFIC. Alagille send.) Metabolik kolestatik hastalıklar İdyopatik neonatal hepatit Alfa-1 antitripsin eksikliği TORCH enfeksiyonları Diğer kolestatik hastalıklar (FHLH, TPN vb.)

USA (%)

EGEÜTF (%)

25 25 20 15 10 5

30 24 18 20 1 4 3

KOLESTAZDA KLİNİK BULGULAR Kolestazın Birincil Klinik Bulguları: Üç ana başlıkta toplanır: 1. Öncelikle deri ve mukozalarda, total bilirubin 2-5 mg/dL’nin üstüne çıktığında skleralarda belirginleşen ve çoğunlukla ilk fark edilen bulgulardan biri olan sarılık 2. Direk bilirubin atılımına bağlı koyu çay rengi idrar (ilk fark edilen diğer bir bulgu) 3. Safranın bağırsağa geçemediği durumlarda soluk, camcı macunu renginde dışkılama. Etiyolojik neden ve kolestazın kronikleşmesi 3 ana klinik bulgu dışında daha farklı ve zengin klinik belirtilerin ortaya çıkmasına yol açar. Diğer Klinik Bulgular: Yeni doğan kolestazında huzursuzluk, beslenme güçlüğü, kusma ve hatta konvülsiyon gibi belirtiler tirozinemi, galaktozemi vb. metabolik hastalıkları veya jeneralize infeksiyonu (sepsis, İYE, ürosepsis) işaret edebilir.

Resim-3. ALAGİLLE SENDROMLU BEBEKLER VE KELEBEK VERTEBRA

Geniş alın, gözlerin ayrık ve derinde lokalizasyonu, küçük alt çene ile birlikte vertebral (kelebek vertebra), kardiyak anomaliler (VSD, periferik pulmoner stenoz) Alagille sendromunu

düşündürür (Resim-3). Ailesel intrahepatik kolestazın önemli nedenlerinden biri olan bu sendrom Jagged 1 gen defektine bağlı sendromik safra duraklaması ile karakterizedir. Genetik geçişin otozomal dominant veya X’e bağlı olabileceği düşünülmektedir. Diğer dismorfik bulgular kromozomal anomalileri işaret edebilir (trizomi 18, 21). Organomegali Kolestazın en standart bulgularından biridir. Öncelikle hepatomegali gelişir. Kolestatik sürecin kronikleşmesi giderek siroza, portal hipertansiyona ve splenomegaliye neden olur. Metabolik-genetik hastalıklar portal hipertansiyon olmaksızın normalden biraz daha sert karaciğer ve dalak büyüklüğüne neden olabilir. Biliyer atrezi ise yaşamın ilk iki ayı içinde gelişen sekonder biliyer siroz nedeniyle oldukça sert, kenarı düzensiz, yüzeyi pürtüklü, diğer tüm kolestaz nedenlerinden daha ciddi hepatomegaliye yol açar. Geçici neonatal kolestaz normal kıvamda, düzgün kenarlı hepatomegali ile karşımıza gelir. Tüm bu klinik bulgular kesin tanı için diğer laboratuvar verileri ile birlikte yorumlanmalıdır. Kaşıntı Kronik intra ve ektrahepatik kolestazın sık rastlanan ve yaşam konforunu en fazla bozan belirtilerinden biridir. Şiddeti günlük aktiviteyi etkilemeyen düzeylerden, gece uyutmayan, intihara yol açabilecek düzeylere kadar değişir. Nasıl oluştuğu tam bilinmemekle birlikte, myelinize olmamış subepidermal serbest sinir uçlarının hiperkolemi (serum safra tuzu artışı) sonucu uyarılması en sorumlu mekanizma olarak kabul edilmektedir. Son yıllarda santral nörojenik mekanizmalar ve opioid reseptör sistemleri üzerinde çalışılmaktadır. Kolestazda opioid reseptör düzeyleri azalır ve methionin enkefalin, lösin gibi kan-beyin bariyerini geçebilen

endojen

opioidlerin

serum

düzeyleri

yükselir.

Preliminer

çalışmalar

antihistaminiklere yanıtsız kolestaz kaşıntısında naloksan, nalmefen gibi opioid reseptör antagonistlerinin tedavi edici etkilerini ortaya koymaktadır. Bu veriler, periferik ağrının aferent yolu opioid reseptörlerinin uyarılmasında safra tuzlarının etkisini de ortaya koymaktadır.

Resim-4. KRONİK KAŞINTILI HASTALARDA EKSKORİASYON VE LİKENİFİKASYON

Kaşıntı deride ekskoriasyonlar, ikincil enfeksiyonlar, uyku bozukluğu, dikkat eksikliği, okul başarısında düşüklük, hiperkinezi ile enerji kaybı ve giderek malnütrisyon gelişimi gibi yan etkilere sahiptir. Kronik kaşıntı eller, ayaklar, kaşınan bölgelerde derinin kalınlaşmasına (likenifikasyon), vitiligo benzeri lokal renk açılmalarına neden olur (Resim-4). Çocukluk çağı

kolestatik hastalıkları içinde en fazla kaşıntıya yol açanlar, serum total/direk bilirubin düzeylerinden bağımsız olarak Alagille sendromu ve PFIC tipleridir. Bazı biliyer atrezili hastalarda da yüksek serum total/direk bilirubin düzeylerinde kaşıntı ortaya çıkabilmektedir. Tüm dekompanze sirozlu hastalarda total bilirubin düzeylerinin 40-60-80 mg/dL gibi çok yüksek düzeylere ulaşması, her türlü tıbbi tedaviye dirençli ciddi kaşıntıya neden olmaktadır. Hiperlipidemi Kolesterol safra tuzu sentezinin ana metabolitidir ve vücuttan sadece safra yolu ile atılmaktadır. Kolestaz nedeni ile safra tuzu sentezi azalır, kolesterolun metabolik yıkım veya ekskresyonu bozulur. Bu nedenlerle hiperkolesterolemi çoğu kolestatik sürecin tipik biyokimyasal bulgusudur. Kolestazda çoğunlukla lipoprotein-X olarak adlandırılan formda bulunmaktadır. Serum düzeyleri 1000-4000 mg/dL’ye kadar yükselebilir ve kardiyovasküler hastalık riski oluşabilir. Özellikle Alagille sendromlulularda bu risk daha belirgindir. Tedavide kolestramin etkisizdir, diğer lipid düşürücüler de hepatotoksisite nedeniyle önerilmez. Kesin çözüm primer hastalığın tedavisi ile olanaklıdır. Ksantomlar Safra akımının bozulması, kolesterol başta olmak üzere, tüm safra bileşenlerinin sistemik dolaşıma kaçmasına ve serum lipoprotein, kolesterol düzeylerinin yükselmesine neden olur . Plazma fosfolipid düzeyinin artışı hepatositte kolesterol sentezini uyarır. Lesitin-kolesterol açiltransferaz aktivitesinin düşmesi de hiperkolesterolemiye katkıda bulunur. Sistemik dolaşıma geçen kolesterol dermiste depolanır. Özellikle eklem yüzlerini tutan bu depozitler ksantom olarak adlandırılır (Resim-5). Tıkayıcı tip kolestazda daha sıktır ve 1-2 ay gibi kısa sürede ortaya çıkabilir. Bu depozitler aynı zamanda müköz membranlar ve arter duvarlarına da yerleşir. Bu nedenle uzamış kolestazlı çocuklar ateroskleroz riski altındadır. Resim-5. Dizlerde ve gluteuslar arasında ksantom plakları (kolesterol depozitleri)

Bitkinlik, Halsizlik ve Kronik Anselopati Safra ile atılması gereken moleküllerin bağırsak yerine sistemik dolaşıma geçmesi ve giderek karaciğerin detoksifikasyon fonksiyonunun bozulması toksik bir tabloya neden olur. Halsizlik, bitkinlik ve kronik ansefalopati bu tablonun en önemli bulgularıdır. Kolestatik hastaların %80’ine yakınını ilgilendiren bitkinlik, halsizlik kronik hastalık süreci ile açıklanamamaktadır. Kolestazın sebep olduğu santral sinir sistemi opioid tonus artışı ve nörotransmisyon bozuklukları diğer sorumlu mekanizmalardır. Hipotalamo-hipofizo-adrenal aks ve serotonin yolağının fonksiyonel bozuklukları da toksik tablonun diğer sorumlularıdır. Ayrıca kronik kaşıntının sebep olduğu uykusuzluk, kronik hastalık anemisi ve malnütrisyonda halsizlik ve bitkinliğe katkıda bulunmaktadır. Kolestazlı çocuğun oyundan vazgeçerek yatağına dönmesi, günün büyük kısmını uyuyarak geçirmesi bitkinlik, halsizlik ve toksik ansefalopatinin en önemli göstergeleridir. Kronik ansefalopati bebeklik döneminden itibaren her yaşta görülebilir. Ancak bebeklikte bu tablonun saptanması güçtür ve ciddi klinik deneyim gerektirmektedir. Büyük çocuklarda dikkat eksikliği, konsantrasyon güçlüğü, okul başarısında gerileme, anlama ve yorumlama sorunları ile karşımıza gelebilmektedir. Gelişme Geriliği Kronik kolestazın ana klinik bulgularından biridir. Yağ ve yağda eriyen vitaminlerin emilim bozukluğu, iştahsızlık, yağ kaybını en aza indirebilecek diyet programının yokluğu en önemli sorumlulardır. Sindirilmeyen ve emilemeyen yağlar kolonda kolonik sekresyon ve ishale neden olurken, kalori kaybına da yol açar. Ayrıca primer hastalığın oluşturduğu hiperkatabolik süreç protein ve kalori gereksinimini artırır. Bu gereksinimlerin yeterince karşılanamaması önce kilo kaybı ile akut malnütrisyona, giderek kronik malnütrisyona ve boy kısalığına neden olur. Bilim Dalımızın bir çalışmasında sirotik hastalarda malnütrisyon oranı %66.6 olarak saptanmıştır. Karaciğer önemli bir endokrin organ olarak büyüme hormonunun anabolik çalışanları IGF-1 ve IGF-BP1,2,3’ün sentez yeridir. Son dönem kolestatik hastalarda protein sentez kusuru sonucu IGF-1 ve IGF-BP sentezleri azalmakta ve yanıt olarak büyüme hormon düzeyleri yükselmektedir. Sonuçta büyüme hormon direnci oluşmakta, büyüme paterni ve vücut kompozisyonu bozulmaktadır. Ayrıca beyin büyümesi, mental gelişim ve bilişsel fonksiyonlarda olumsuz etkilenebilmektedir.

Osteoporoz İntestinal lümende safra yetersizliği emilemeyen yağların atılımına ve parlak, soluk renkte yağlı dışkılamaya neden olur. Ciddi yağ malabsorpsiyonu emilemeyen yağların ince bağırsak lümenindeki kalsiyumu bağlamalarına ve kalsiyum sabunları oluşumuna yol açar. Sonuçta soluk renkte ve daha sert bir dışkılama ortaya çıkar. Giderek vitamin D ve kalsiyum emilim bozuklukları osteopeni veya rahitise, süreç uygun tedavilerle kontrol altına alınamazsa ciddi osteoporoza neden olur. Yağ malabsorpsiyonunun minimuma indirebilmesi gündelik diyette yer alan uzun zincirli yağ asitlerine, intestinal emilim için safra tuzu gerektirmeyen orta zincirli yağ asitlerinin eklenmesi ile olanaklıdır. Yağda Eriyen Vitamin Eksiklikleri Vitamin A,D,E,K’nın intestinal emilimi için safra asitleri mutlak gereklidir. Kolestatik hastalarda yeterli destek sağlanmazsa 4-12 ay içinde biyokimyasal ve klinik olarak vitamin eksiklikleri ortaya çıkar. Kolestatik süreçte en sık rastlanan vitamin E eksikliğidir (%50-75). Bunu %60 sıklıkla vitamin D, %35-70 oranında vitamin A ve en düşük oranda da (%25) vitamin K eksiklikleri izler. Vitamin A görme işi, glikoprotein sentezi, hücre diferansiyasyonu, epiteliyal bütünlük üzerine etkilidir. Eksikliğinde gece körlüğü, retinopati ve keratomalazi gibi korneada geri dönülmez hasarlar ortaya çıkar. Kolestatik hastaların serum vitamin A düzeyleri ile izlenmesi her zaman gerçeği yansıtmamaktadır. Yüzde 80’i karaciğer Ito hücrelerinde depolandığından serum düzeyleri normal veya yüksek olsa bile hastada eksiklik bulunabilir. Rutin oftalmolog bakısı eksiklik için yol gösterici olabilir. Vitamin D, diyetle D2 formunda alınırken, deride güneş altında D3 formu sentezlenir. Her iki formda karaciğerde 25 hidroksilasyona uğrar. Kolestazda D2 formunun emilimi bozulurken, 25 hidroksilasyon bozulmaz. Ancak hidroksilasyon sonrası taşınmayı sağlayan D vitamin bağlayıcı protein düzeyi karaciğer sentez kusuru nedeni ile yetersizdir. Sonuçta kolestatik hastalar için en doğal kaynak D3 formudur. Ancak kronik hastalık süreci ve hastane yatışları güneşten yeterince yararlanmayı engeller. Kolestatik çocukların %30’unda radyografik olarak rikets saptanırken, %80’inde kemik mineral dansitesi düşük bulunur. Oluşan osteopeniden kalsiyum malabsorpsiyonu yanı sıra magnezyum eksikliği de sorumlu tutulmaktadır. Bu nedenle kolestatik hastalar serum Ca, Mg, fosfor, ALP, parathormon düzeyleri, el bilek grafisi ve kemik mineral dansimetre ölçümleri ile izlenmelidir. Vitamin E, en hidrofobik ve en fazla safra asit gereksinimi olan vitamindir. Oral desteğe karşın %50-80’lere varan oranlarda eksiklik saptanabilmektedir. Sinir, kas ve iskelet sisteminin yapısal ve fonksiyonel bütünlüğünün devamlılığında önemli rollere sahiptir. Eksikliği durumunda hiporefleksi, ataksi, denge, koordinasyon ve derin duyu bozukluğu, oftalmopleji, retinal disfonksiyon gibi dejeneratif ve progressif nöromuskuler bozukluklar ortaya çıkar. Eksikliğin zamanında giderilememesi bu bulguların kalıcı olmasına yol açar.

Vitamin E ayrıca antioksidan özelliği nedeni ile hücre membranlarını serbest oksijen radikallerinin saldırısından korur. Kronik kolestazda Cu, Mn gibi oksidanların birikimine vitamin E eksikliği de eklenirse karaciğer hasarı giderek ağırlaşabilir. Ayrıca immun fonksiyonlarda da inhibisyon gelişebilir. Vitamin K, pıhtılaşma faktörleri II, VII, IX, X ve protein C, protein S sentezinde rol oynar. Kronik kolestazda öncelikle protrombin zamanında uzama (INR’nin artması veya aktivasyonun %80’nin altında olması) ortaya çıkar. Hastalığın son döneme girmesi ile APTZ’de de uzama

görülür. KOLESTAZDA LABORATUVAR DEĞERLENDİRME Kolestatik sürecin patognomonik veya prognostik olarak anlamlı bir biyokimyasal belirteci yoktur. Tek bir testle neonatal hepatiti biliyer atreziyiden ayırmak olanaklı değildir. Elimizde var olan çok sayıdaki biyokimyasal testler ancak kolestazın özel nedenlerini belirlemeye, karaciğer fonksiyon bozukluğunu saptamaya ve izlemeye yardımcı olmaktadır (Tablo-4). Bu nedenlerle kolestatik hastaların tanısında tüm verilerin sentezi esastır. Bazı özgün testler hastalığın varlığına rağmen her zaman tanıyı işaret etmeyebilir. Örneğin; galaktozemili bir bebek çok kusuyorsa veya galaktoz içermeyen laktozsuz bir mama ile besleniyorsa idrarda indirgen şeker testi negatif çıkabilir. Bu durumda kesin tanı için eritrosit içi galaktoz-1 fosfat uridil transferaz aktivitesi tayin edilmelidir. Alfa-1 antitripsin eksikliğinde serum düzeyleri her zaman düşük olmayabilir. Tanı anında eşlik eden sistemik bir enfeksiyon akut faz yanıtı olarak, alfa-1 antitripsin düzeyini geçici olarak yükseltebilir. Bu nedenle genotip ile değerlendirilmelidir. Sağlıklı bireyler PiMM genotipine sahiptir. Heterozigot veya homozigot Z genotipi karaciğer hastalığını işaret eder. Serum aminoasit kromatografisinde saptanan yüksek metionin, tirozin düzeyleri her zaman tirozinemiyi işaret etmeyebilir. Ağır karaciğer hastalığının göstergesi olabilir. Kesin tanı için idrarda süksinil aseton veya süksinil asetoasetat pikleri görülmelidir. Kistik fibrozis düşünülen bir bebek 2-3 aydan küçükse veya ciddi malnütrisyonu varsa, yeterince terleyemediğinden, ter Na+, Cl- ölçümleri tanıda yetersiz kalacaktır, Gama-glutamil transpeptidaz (GGT) safra kanalcığı ve safra ağacı epitelinde lokalize bir enzimdir. Biliyer atrezi, Alagille sendromu, alfa-1 antitripsin eksikliği, idyopatik neonatal hepatit gibi pek çok kolestatik hastalıkta yüksek bulunur. Ciddi kolestazlı bir hastada GGT normal bulunursa öncelikle PFIC tip 1, 2 düşünülmelidir.

Tablo-4. KOLESTAZ TANISINDA KLİNİK ve LABORATUVAR DEĞERLENDİRME Klinik değerlendirme

Hastalık öyküsü, akraba evliliği, fizik bakı bulguları, dışkı rengi, göz dibi bakısı

Bilirubin ölçümü

Total / direk bilirubin (+ serum safra asit düzeyi)

Hepatoselüler - biliyer göstergeler

ALT, AST, GGT, Alkalen fosfotaz (ALP)

Karaciğer fonksiyon testleri

Albumin, kan şekeri, amonyak, kolesterol, üre protrombin zamanı (INR, % aktivite)

Bakteriyel

Kan , idrar kültürü

Viral

TORCH serolojisi HAV IgM, HBsAg, AntiHBc IgM, HBV-DNA CMV IgM, CMV antijenemi, CMV-DNA Parvo V IgM, Parvo V-DNA EBV-VCA IgM, EBV-DNA Anti HIV 1, 2

Metabolik

Alfa-1 antitripsin genotip tayini Serum ferritin Serum alfafötoprotein Ter testi, CF mutasyon analizi İdrarda indirgen şeker İdrar organik asitleri İdrar safra asitleri Serum aminoasit kromotografisi Serum seruloplazmin, Cu 24 saatlik idrarda Cu Laktik, pirüvik asit, kan gazı, amonyak

Otoimmun

Protein elektroforezi, serum Ig düzeyleri, ANA, ds-DNA, critidia DNA, AMA, LKM, SMA, SLA, Anti T ve Anti M

Endokrin

TSH, fT3, fT4 ACTH, kortizon Hipofizer testler

Vasküler

Tele, EKG, EKO, portal Doppler USG

Genetik

Kromozom analizi, mutasyon analizleri

KC içi ve dışı nedenlerin ayrımı

Konvansiyonel ve portalDoppler USG HİDA sintigrafisi (esansiyel değil) Karaciğer biyopsisi Karın BT, MR anjio, MRCP, Kraniyal MR ERCP (endoskopik retrograt kolanjiopankreotikografi) Eksploratris cerrahi ve introperatif kolanjiografi

Diğer

Kemik iliği aspirasyonu veya biyopsisi

Serum safra asit düzeyi kolestatik hastalık ayırıcı tanısında rutin olarak kullanılmaz. Çünkü hemen hemen tüm kolestatik hastalıklarda yükselmiştir. Ancak düşük saptanması doğumsal safra asit sentez defektini işaret eder.

Serum alfa fötoprotein (AFP) düzeyinin yüksekliği (>30-50.000IU/L) öncelikle tirozinemi ve eşlik eden HCC’yi akla getirmelidir. Ancak diğer kolestatik süreçlerde de, tirozinemideki kadar olmasa da, anlamlı yükseklikler saptanabilir. Özellikle fulminan hepatitte rejenerasyon kriteri olarak yüksek düzeylerde bulunur. Bu yüksekliğe serum fosfor düşüklüğünün eşlik etmesi iyi prognostik gösterge olarak kabul edilmektedir. Rejenerasyon için yoğun ATP kullanımı serum fosfor düzeylerinin 1 mg/dl’nin altına inmesine yol açmaktadır. Niemann-Pick, familyal HLH tanısı için kemik iliği aspirasyon veya biyopsisi gereklidir. Familyal HLH, kemik iliği ve hatta karaciğer nakil sonrası eksplant değerlendirilmesiyle bile tanınamamaktadır. Tanısal güçlükleri aşmak için perforin ve özellikle ülkemizin doğusunda daha sık rastlanan syntaxin (11) gen mutasyonları araştırılmalıdır. Ağır nörolojik bulgularla gelen kolestatik hastalarda mitokondriyal hepatopatiler ve yağ asidi oksidasyon defektleri öncelikle düşünülmelidir. RADYOLOJİK TANI ARAÇLARI Ultrasonografi: Kolestatik süreçlerin hızlı ve doğruya en yakın ön değerlendirilmesinde ve izleminde çok önemli bir tanı aracıdır. Kistik ve solid yapıların ayırıcı tanısında yol göstericidir. Ancak nodüler parankimin HCC’den ayrılmasında yetersizdir. Açlıkta safra kesesinin yokluğu biliyer atreziyi düşündürebilir ancak kesenin varlığı bu tanıyı dışlamaz. Portal Doppler USG portal hipertansiyon tespiti ve izleminde vazgeçilmez bir tanı aracıdır. Ayrıca biliyer atreziye eşlik eden vasküler ve situs anomalilerinin saptanması, vasküler karaciğer patolojilerinin tanınmasında da önemli bir yol göstericidir. Karın Tomografisi: Karaciğerin primer (hepatoblastom, HCC) veya metastatik tümörlerinin tanı ve izleminde önemlidir. Spiral veya multi-slice kontraslı çalışmalar daha doğru sonuca ulaşmamızı sağlar. Manyetik Resonans Görüntüleme (MRG): Doğrudan karaciğer MRG, MR anjiyo, portografi veya MRCP (MR kolanjiopankreotikografi) şeklinde kullanılabilir. Ancak uyutulmalarına karşın özellikle bebeklerin hareket artıfaktı çocukluk çağında tanısal etkinliğini düşürmektedir. Kraniyal MRG: Wilson hastalığı ayırıcı tanısında rutin olarak kullanılmaktadır. Tüm kolestatik süreçler, vücuttan tek atılım yolu safra olan manganın ekstrapiramidal sistemde birikimine yol açmaktadır. Santral sinir sistemindeki birikimin bakır veya mangandan hangisine ait olduğunu ortaya koyabilmekte ve ciddi tanısal destek sağlamaktadır. ERCP (endoskopik retrograt kolanjiopankreotikografi): Çocukluk çağında erişkinler kadar sık kullanılmamakla birlikte sklerozan kolanjit tanısında altın standart tanı aracıdır. Özellikle uygulayıcının deneyim zenginliği tanısal destek için çok önemlidir. Hepatobiliyer sintigrafi: Biliyer atreziyi tıkanma oluşturmayan diğer kolestatik hastalıklardan ayırmak için technetium ile işaretli iminodiasetik asit analogları kullanılarak yapılan bir çalışmadır. Etkinliği artırmak için çalışma öncesi 5 gün fenobarbital (5 mg/kg/gün) kullanımı önerilmektedir. İzotopun hepatosit tarafından tutulumunun bozulması ve bağırsağa geçişin

saptanması neonatal hepatit veya ağır kolestatik süreçleri işaret edebilir. Bağırsağa pasajın olması biliyer atrezi tanısını %100 dışlarken, olmaması biliyer atrezi için ancak %60 oranında spesifiktir. Bu nedenle kullanımı giderek azalmaktadır. Laparoskopik/Laparotomik eksploratris cerrahi ve introperatif kolanjiografi: Neonatal kolestaz ayırıcı tanısında diğer tanı yöntemleri ile biliyer atrezinin tam dışlanamadığı tüm durumlarda uygulanmalıdır. İntraoperatif kolanjiografide kontras maddenin bağırsağa geçişi biliyer atrezi tanısını kesinlikle dışlar. Ve PFIC, alfa-1 antitripsin eksikliği gibi hastalıklar gündeme gelir. Eğer geçiş saptanmazsa tanı biliyer atrezidir ve aynı seansta Kasai operasyonuna geçilir. KARACİĞER BİYOPSİSİ: Deneyimli bir patolog kolestatik süreçleri %90-95’e varan bir doğruluk oranıyla tanıyabilir. Biyokimyasal testlerde olduğu gibi, histopatolojide de dev hücre formasyonu, hepatosit balonlaşması, lobüler yapının bozulması gibi nonspesifik bulgular tanı karmaşasına neden olur. Bu noktada çözüm, hepatolog ve patoloğun ve hatta çocuk cerrahının mikroskop başında buluşması, klinik ve histopatolojik özelliklerin aynı anda karşılıklı tartışılmasıyla olanaklıdır. Bu anlamda kolestatik hastalıkların ayırıcı tanısı ciddi bir takım çalışmasını gerektirmektedir. Biliyer atrezi tanısal açıdan zaman kaybına tahammülü olmayan bir süreçtir. Hasta başvurusunun 2. maksimum 3. gününde ameliyathanede olmalıdır. Bu nedenle biyopsinin yapıldığı gün değerlendirilmesi esastır. Çocuk hepatoloji pratiğinde günlerce biyopsi sonucunun beklenmesi gibi bir durum yoktur. Bu organizasyonun kurulamadığı koşullarda bebek derhal ileri merkeze sevk edilmelidir. Wilson hastalığında çeşitli histopatolojik bulgular tanıyı düşündürse de altın standart kuru bir gram karaciğer dokusunda 250μgr ve üstünde bakır saptanmasıdır. Diğer kolestatik süreçlerde de yüksek bakır seviyeleri saptanabilir. Ancak bu yükseklik Wilson hastalığı düzeyinde değildir. Fulminan hepatit seyrinde ciddi hemorajik diyatez varlığı biyopsiyi olanaksız kılar. Ancak juguler venden yapılan denemelerde yetersiz materyal gelmesi bu olasılığı kısıtlar. Ayrıca kanamaya eğilimi olan bir hastanın tanı için riske edilmemesi tıbbi etik açısından daha anlamlıdır. Öncelikle hastanın yaşama dönmesi beklenmelidir. Tanısal girişimler fulminan Wilson’lu hastalarda olduğu gibi daha sonra da uygulanabilir. KOLESTATİK HASTALARDA TEDAVİ Kolestazla giden karaciğer hastalıkları, diyetsel, medikal ve/veya cerrahi tedavi şansı olabilen, tanı gecikmesinde sekonder biliyer siroz gibi geri dönülmez bir hasara yol açabilen ve her yaş grubunda yüksek morbidite ve mortalite gösteren hastalıklardır. Kolestatik hastalıklarının tedavisinde ilk ve en önemli basamak doğru tanının olabildiğince erken, hasta hırpalanmadan ve malnütrisyona girmeden konmasıdır. Kolestatik karaciğer hastalıklarında tedavi modelleri şu şekilde sıralanabilir;

A) Temel soruna yönelik tedaviler 1. Spesifik medikal tedaviler Sepsis, İYE vb. bakteriyel enfeksiyonlarda uygun antibiyoterapi Galaktozemi, tirozinemi vb. metabolik süreçlerde uygun diyet tedavisi Konjenital hipotiroidide L-tiroksin tedavisi Otoimmun hepatitte steroid, azatiopirin, mikofenolat mofetil vb. immunsüpresifler Wilson hastalığında şelasyon tedavisi Fulminan hepatitte etkin yoğun bakım tedavisi 2. Cerrahi tedavi Biliyer atrezide ilk 8 haftada Kasai operasyonu Koledok kistinde eksizyon operasyonu Konstrüktif perikarditte perikardiyektomi Karaciğer yetmezliğinde karaciğer nakli B) Kolestaza yönelik genel tedaviler 1. Safra akışını güçlendirici (koleretik) tedaviler 2. İlerleyici ve tedaviye dirençli kaşıntının kontrol edilmesi 3. Yağda eriyen vitaminlerin desteği 4.Yağ malabsorpsiyonu ve kronik kolestatik hastalığa bağlı beslenme bozukluğunun, büyüme geriliğinin kontrol edilmesi 5. Kronik hastalığa bağlı emosyonel sorunların önlenmesi ve tedavisi Koleretik ajan olarak kullanılan ursodeoksikolik asit (UDCA), tauroursodeoksikolik asit (TUDCA) ve fenobarbital safra asitlerinin safraya geçişini ve safra akışını güçlendirerek hepatosit membran stabilizasyonu sağlarlarken, mitokondriyal permeabilite artışına da engel olurlar. Sonuçta safra asitlerinin toksik etkileri olabildiğince sınırlandırılmaya çalışılır. Ursodeoksikolik Asit UDCA siyah ayıların ana safra asididir ve yüzyıllardır geleneksel Çin ve Japon tıbbında safra kesesi ve karaciğer hastalıklarında kullanılmaktadır. İnsan safra asit havuzunda %3’den daha düşük bir oranda bulunan UDCA primer safra asiti kenodeoksikolik asitten kolon bakterilerinin etkisiyle oluşmaktadır. Hidroksil grubunun α pozisyonundan β’ya geçirilmesi hidrofobik safra asidinin hidrofilik (suya eriyebilir) hale dönüşmesine ve daha az toksik olmasına neden olmaktadır. UDCA aslında ince bağırsakta miçel oluşumu ve solubilizasyonu yönünden etkin bir safra asidi değildir ve ince bağırsaktan da iyi emilemez. UDCA’nın Etki Mekanizmaları 1. Oral alınan UDCA terminal ileumda hidrofobik endojen safra asitlerinin emilimini engeller. Safra asit havuzundaki oranı %2-3’lerden %40’lara ulaşır.

2. Hepatosit içinde non-toksik hidrofilik safra asidinin birikimi hasarı azaltır ve membran bütünlüğünü sağlar (Hepatoprotektif etki). 4. Hücre ölümünün ilk basamağı olan mitokondriyal permeabilite değişikliğini engeller. 5. Biliyer epitelden hızlı emilir ve karaciğere geri döner 3. Mitokondriyal oksidatif fosforilizasyonu düzeltir. (kolehepatik

dolaşım), hiperkolerezise

neden olur (Koleretik etki). 6. Biliyer epitelden Cl- salgılatır ve HCO3’dan zengin safra akımına neden olur. 7. Karaciğerin reseptöre bağlı LDL alımını artırır, kolesterolun safraya geçişini ve bağırsaktan kolesterol emilimi azaltır. Sonuçta kolesterol düşürücü bir etki oluşturur. 8. Koleretik etkisi ve safra asit havuzunu değiştirmesi nedeni ile antipruritik etkilidir. 9. İmmunmodulatuvar bir ajandır. Sağlıklı hepatositler HLA klas 1 ve 2 antijenleri eksprese etmezler. Kolestaz varlığında HLA klas 1 antijen ekspresyonu ve ardından sitotoksik T hücre bağımlı hepatosit yıkımı gerçekleşir. İn-vitro çalışmalar UDCA’nın HLA klas 1 antijen ekspresyonunu inhibe ederek hasarı minimuma indirdiğini ortaya koymaktadır. UDCA öncelikle erişkinlerde primer biliyer siroz (PBS) ve çocukluk çağında herediter safra asit sentez bozukluklarının temel ilacıdır. Kaşıntının ve AST, ALT, GGT, ALP, bilirubin gibi biyokimyasal parametrelerin azalmasına, fibrozisin gerilemesine neden olur. Çocuklarda 1530 mg/kg/gün ve iki dozda kullanımı önerilmektedir. Primer/sekonder sklerozan kolanjit, kistik fibrozise bağlı biliyer siroz, Alagille sendromu, progressif familyal intrahepatik kolestaz (PFIC), TPN’ye bağlı kolestaz, Kasai sonrası biliyer atrezi gibi primer kolestatik hastalıklarının olmazsa olmaz tedavi aracıdır. Ayrıca fulminan, toksik, metabolik veya otoimmun zeminde gelişen tüm kolestatik süreçlerde de tanıdan sonra derhal başlanmalıdır. Bilim Dalımızda geçici veya kronik tüm kolestatik süreçlerde maksimum 20 mg/kg/gün dozda kullanılmaktadır. Kaşıntının hafiflemesinde çok etkili olmamakla birlikte 2-6 ay içinde biyokimyasal düzelmeler sağlayabilmektedir (Tablo-5). Bilirubin ve GGT değerlerindeki gerilemeler ise bir yıla kadar uzayabilmektedir.

Tablo-5. Kolestatik hastalarda ursofalk tedavisinin ilk üç ay sonuçları (n=20) Başlangıç

3.ay

16.1 ± 11.2 (2.2-42)

11.1 ± 9.2 (0.8-38)

154.5 ± 348.1 (18-1524)

121.3 ± 113.2 (21-512)

ALP (IU/L)

847 ± 387 (341-1448)

742 ± 256 (123-1212)

ALT (IU/L)

124.1 ± 111.3

98.1 ± 109.9

EgeÜTF verileri Bilirubin (mg/dl)** GGT (IU/L)**

(18-447)

(21-411)

**Bilirubin ve GGT düzeyleri arasında istatistiksel farklılık p