KATEENKORVAN NEUROENDOKRIINISET KASVAIMET OYS 1985

KATEENKORVAN NEUROENDOKRIINISET KASVAIMET OYS 1985-2011

Lesonen, Timo Mikael Syventävien opintojen tutkielma Sisätaudit, endokrinologia Oulun yliopisto Helmikuu 2015 Ohjaaja Pasi Salmela

OULUN YLIOPISTO Lääketieteellinen tiedekunta Lääketieteen koulutusohjelma TIIVISTELMÄ Lesonen, Timo Mikael: Kateenkorvan neuroendokriiniset kasvaimet OYS 1985-2011 Syventävien opintojen tutkielma: 28 sivua, 0 liitettä ___________________________________________________________________________ Kateenkorvan neuroendokriininen kasvain on harvinainen ja aggressiivisesti käyttäytyvä etumediastinumin kasvain. Kasvain voi esiintyä erillisenä tai osana periytyvää MEN1syndroomaa. Kateenkorvan neuroendokriininen kasvain on tunnettu reilun neljänkymmenen vuoden ajan ja tutkimuksia aiheesta on toistaiseksi vielä melko vähän. Suurimmassa osassa julkaistuja tutkimuksia potilasmäärät ovat pieniä ja vain muutamia yli 20 potilaan aineistoja on julkaistu. Taudin harvinaisuuden vuoksi selkeää linjausta hoidosta ei vielä ole. Kasvaimen täydellinen poisto kirurgisesti on tämän hetken kultainen standardi ja ainoa parantava hoitomuoto. Sädehoidon ja kemoterapian hyödyllisyydestä on ristiriitaista tutkimusnäyttöä ja etenkin niiden suhteen tarvitaan lisää laajempaa tutkimusta. Vuosina 1985-2011 Oulun yliopistollisessa sairaalassa on todettu kateenkorvan neuroendokriininen kasvain viidellä potilaalla. Kaikki heistä ovat miehiä ja kaikilla on todettu MEN1-syndrooma, mikä on poikkeuksellista. Kaikki kasvaimet hoidettiin kirurgisesti ja lisäksi kaksi potilasta sai postoperatiivista sädehoitoa ja toinen heistä sai adjuvanttikemoterapiana etoposidi-sisplatiini kombinaatiota ja lisäksi interferoni- ja okreotidihoitoa. Lisäksi yksi potilas sai postoperatiivisesti lutetium-okreotaattihoidon ja okreotidihoitoa sen jälkeen. Postoperatiivisella sädehoidolla saatiin osittaista vastetta, mutta molemmilla sädehoitoa saaneilla potilailla tauti uusiutui. Lutetium-okreotaattihoidolla saatiin aikaan metastaasien pienenemistä yhdellä ja ainoalla tätä hoitoa saaneella potilaalla. Kolme potilasta on menehtynyt seurannan aikana, yksi karsinoidituumorin uusiutumaan, yksi metastaattiseen munuaiskarsinoomaan ja yksi ilmeisesti sydänperäiseen tapahtumaan. Kaksi potilasta on elossa ja seurannassa.

Avainsanat: karsinoidi, kasvain, kateenkorva, MEN1, neuroendokriininen, tuumori

SISÄLLYS

1. JOHDANTO …………………………………………………………………………….… 1

2. TUTKIELMAN TEOREETTINEN TAUSTA …………………………………….……… 2 2.1. Kateenkorva ………………………………………………………….……. 2 2.2. Kateenkorvan neuroendokriininen kasvain ………………………….……. 3 2.2.1. Histologia …………………………………………….…… 3 2.2.2. Epidemiologia, ennuste ja luokittelu ………………….….. 4 2.2.3. Oireet ja diagnoosi …………………………………….….. 6 2.2.4. Hoito ……………………………………………………… 7 2.2.5. MEN1-syndrooma ja endokrinopatiat …………….……… 8

3. POTILASTAPAUKSET ……………………………………………………………….….. 9

4. YHTEENVETO JA POHDINTA ………………………………………………...……… 19

5. LÄHDELUETTELO ……………………………………………………………...……… 23

1. JOHDANTO

Kateenkorvan neuroendokriiniset kasvaimet (karsinoidituumorit) ovat harvinaisia ja aggressiivisia kasvaimia, jotka yhdistetään huonoon ennusteeseen (Chaer ym. 2002). Arvioiden mukaan ne käsittävät 2-4 % kaikista anteriorisen mediastinumin kasvaimista (Moran ja Suster 2000) ja noin 2 % kaikista karsinoidituumoreista (Han ym. 2013). Termin karsinoidi toi esille Oberndorfer vuonna 1907 kuvaamaan ohutsuolen kasvaimia, jotka käyttäytyivät vähemmän aggressiivisesti kuin perinteiset karsinoomat (Oberndorfer 1907, Moran ja Suster 2000). Rosai ja Higa vuonna 1972 olivat ensimmäisiä, jotka löysivät kateenkorvan karsinoidituumorin erottaen

ne

muista

kateenkorvan

tavallisimmista

kasvaimista,

kuten

tymoomasta.

Nykytutkimusten valossa on kuitenkin ehdotettu, että termi karsinoidi korvattaisiin kateenkorvan neuroendokriinisella karsinoomalla paremmin kuvaamaan sen aggressiivista luonnetta (Moran ja Suster 2000). World Health Organization (WHO) (Travis ym, 2004) mukaan kateenkorvan epiteliaaliset kasvaimet jaetaan tymoomiin ja kateenkorvan karsinoomiin. Kateenkorvan neuroendokriiniset kasvaimet ovat jälkimmäisen alaluokka, ja ne jaetaan neljään histologiseen tyyppiin: tyypillinen (klassinen) karsinoidi (TC), atyyppinen karsinoidi (AC), pienisoluinen neuroendokriininen karsinooma (SCNEC) ja ei-pienisoluinen neuroendokriininen karsinooma (LCNEC). Kateenkorvan neuroendokriinisia kasvaimia varten ei ole virallista histopatologista luokitussysteemiä.

Masaoka-Koga luokittelua kuitenkin käytetään yleisesti (Cardillo ym.

2012). Kateenkorvan neuroendokriiniset tuumorit voivat esiintyä sporadisina tai osana MEN1syndroomaa. Niiden esiintyminen MEN1-syndrooman yhteydessä on 3-10 % luokkaa (Crona ym. 2013). Kateenkorvan neuroendokriiniset kasvaimet voivat erittää hormoneja; ektooppista ACTH:n tuotantoa on arviolta 10–30 % kasvaimista, mikä voi johtaa Cushingin oireyhtymään. Ektooppinen hormonituotanto on yhdistetty potilaan huonompaan ennusteeseen (Ahn ym. 2012). Noin kolmasosa kateenkorvan neuroendokriiniseen kasvaimeen sairastuneista potilaista on oireettomia, ja tuumori löydetään sattumalta muiden tutkimusten yhteydessä (Chaer ym. 2002). Osalla potilaista on oireita tuumorin aiheuttamasta kompressiosta johtuen (yskä, rintakipu, superior vena cava syndrooma), osalla on oireita endokrinopatiaan liittyen.

Erotusdiagnostiikassa on otettava huomioon muut primaarit mediastinumin tuumorit, etenkin tymooma, paragangliooma, lymfooma, lisäkilpirauhasen adenooma tai karsinooma ja kilpirauhasen medullaarinen karsinooma (Moran ja Suster 2000). Kasvain on miehillä yleisempi kuin naisilla, suhdeluvun ollessa 3:1. Ainoa mahdollisesti parantava hoito on kasvaimen totaalipoisto. Sädehoidon ja radioterapian tehokkuudesta on vähän näyttöä (Han ym. 2013). Kasvaimella on suuri uusiutumistaipumus. Uusiutumisia on havaittu jopa 24 vuoden jälkeen leikkauksesta (Toyokawa ym. 2013). Tässä tutkielmassa käsitellään kateenkorvan neuroendokriinisten kasvainten epidemiologiaa, histologisia piirteitä, sen yhteyttä MEN1-syndroomaan, hoitoa sekä ennustetta. Tutkielmassa esitetään vuosina 1985-2011 Oulun yliopistollisessa sairaalassa todettujen, kateenkorvan neuroendokriiniseen kasvaimeen sairastuneiden viiden potilaan tapaussarja.

2. TUTKIELMAN TEOREETTINEN TAUSTA

2.1. Kateenkorva

Kateenkorva on selkärankaisten immuunijärjestelmään kuuluva elin, joka sijaitsee rintaontelon välikarsinassa sydämen ja rintalastan välissä. Kateenkorvan aihe kehittyy kolmannen kidustaskun kaudaalisesta osasta sikiönkehityksen aikana. Se proliferoituu ja migroituu rintaonteloon.

Kateenkorvan

kapseli,

kudosjuosteet

ja

verisuonet

saavat

alkunsa

hermostopienan mesenkyymistä. Kudosjuosteet kehittyvät ulottuen ytimeen ja jakavat kateenkorvan epätäydellisiin lohkoihin. Kateenkorvan strooman epiteelisolut erilaistuvat kortikaalisiksi ja medullaarisiksi epiteelisoluiksi transkriptiotekijöiden vaikutuksesta. Tämä on merkittävä ero verrattuna imusolmukkeisiin ja pernaan, joiden stroomassa ei ole epiteelisoluja. 14 viikon kohdalla T-solujen esiasteita luuytimestä vaeltaa verisuonia pitkin kateenkorvaan, ja 17 viikon kohdalla kateenkorva alkaa tuottaa T-soluja. Ihmisen kateenkorva on täysin kehittynyt ennen syntymää. Ennen murrosikää T-solutuotanto on suurta, mutta tämän jälkeen T-solujen tuotanto vähenee.

2

Kateenkorva toimii elimistön T-solujen kypsymispaikkana. Verenkierron kautta kateenkorvan kuorikerrokselle saapuvat T-solut kypsyvät kohti ydintä, jonka jälkeen ne vapautuvat jälleen verenkiertoon. T-solut vastaavat elimistön soluvälitteisestä immuunipuolustuksesta.

2.2. Kateenkorvan neuroendokriininen kasvain

2.2.1. Histologia

Kateenkorvan neuroendokriininen kasvain on lähtöisin kateenkorvan endodermaalista alkuperää olevista APUD (amine precursor uptake and decarboxylation) -ryhmän hormoneja tuottavista Kulchitskyn soluista (Hung ym. 2008, Díaz ym. 2013). Tämän vuoksi ne voivat olla hormonaalisesti aktiivisia tuumoreita (Satta ym. 1999). WHO:n (Travis ym. 2004) mukaan kateenkorvan neuroendokriiniset kasvaimet kuuluvat kateenkorvan karsinoomiin, ja ne voidaan jakaa hyvin erilaistuneisiin ja huonosti erilaistuneisiin kasvaimiin. Hyvin erilaistuneisiin kateenkorvan neuroendokriinisiin kasvaimiin kuuluvat tyypillinen (klassinen) karsinoidi ja atyyppinen karsinoidi, huonosti erilaistuneisiin kuuluvat pienisoluinen neuroendokriininen karsinooma sekä ei-pienisoluinen neuroendokriininen karsinooma. Neuroendokriinista differentaatiota voidaan todeta immunohistokemiallisilla värjäysmenetelmillä. Käytetyimpiä merkkiaineita ovat kromograniini, synaptofysiini, Leu-7 ja CD56 (Chaer ym. 2002, Cardillo ym. 2009, Ahn ym. 2012, Gaude ym. 2013). Immunohistokemiallisia menetelmiä voidaan käyttää

hyödyksi

erotusdiagnostiikassa,

esimerkiksi

tymoomat

ovat

negatiivisia

kromograniinin ja synaptofysiinin suhteen (Moran ja Suster 2000).

2.2.1.1. Hyvin erilaistunut kateenkorvan neuroendokriininen kasvain

Tyypillisessä karsinoidissa tuumorisolukko koostuu yhdenmuotoisista, polygonaalisista soluista, joissa on suhteellisen pieni tuma. Siinä voidaan nähdä nauhamaisia muodostumia, solusaarekkeita ja rosettimaisia rauhasia. Määritelmän mukaan tyypillisessä karsinoidissa ei ole nekroosia ja mitoottinen aktiivisuus on matala, alle 2 per 10 HPF (High-Power Field). Atyyppisessä karsinoidissa on samankaltainen soluarkkitehtuuri kuin tyypillisessä, mutta 3

määritelmän mukaan siinä on nekroottisia alueita tai mitoosiluku on 2-10 per 10 HPF. Suurin osa kateenkorvan neuroendokriinisista kasvaimista on atyyppisiä (Travis ym. 2004).

2.2.1.2. Huonosti erilaistunut kateenkorvan neuroendokriininen kasvain

Ei-pienisoluisessa neuroendokriinisessa kasvaimessa mitoosiluku on yli 10 per 10 HPF. Nekroosia esiintyy lähes aina ja se on laaja-alaista. Tuumorisolut ovat kooltaan suuria. Atyyppisiin karsinoideihin verrattuna soluarkkitehtuuri on huonommin järjestäytynyttä. Pienisoluisessa neuroendokriinisessa kasvaimessa solukoko on pieni ja sytoplasma on niukkaa. Mitoottinen aktiivisuus on suurempaa kuin muissa neuroendokriinisissa kasvaimissa.

2.2.2. Epidemiologia, ennuste ja luokittelu

Kateenkorvan neuroendokriiniset kasvaimet ovat hyvin harvinaisia, niitä pidetään hyvin aggressiivisina ja niihin liittyy huono ennuste (Chaer ym. 2002). SEER 17 (Surveillance, Epidemiology, and End Results) rekisterianalyysissä niiden ikävakioiduksi ilmaantuvuudeksi saatiin 0,18 per miljoona henkilöä vuosina 2000-2006, mikä on hieman aikaisempaa havaintoa suurempaa (Cardillo ym. 2012). Miehillä tauti on naisia yleisempi, eri tutkimuksissa suhdeluvuksi on saatu 3:1 (Moran ja Suster 2000). Tutkimuksissa potilaiden keski-ikä on vaihdellut 42-58 ikävuoden välillä (Cardillo ym. 2012). Kirjallisuudessa on tähän mennessä kuvattu vain muutamia satoja tapauksia ja useimmat tutkimussarjat ovat pieniä otoskooltaan. Vastikään Filosso ym. (2014) julkaisivat tähän mennessä suurimman otoskoon käsittävän monikeskustutkimuksen,

jossa

potilaita

oli

205.

Kateenkorvan

neuroendokriinisten

karsinoomien osuus kaikista neuroendokriinisista tuumoreista on arvioitu olevan 0,4 % ja kaikista etumediastinumin tuumoreista ne käsittävät 4-7 % (Gaur ym. 2010). 5 ja 10 vuoden elossaolo-osuudet vaihtelevat tutkimusten välillä. 5-vuotisennusteeksi on ilmoitettu eri tutkimuksissa 30-92 % ja 10-vuotisennusteeksi 0-70 % (Cardillo ym. 2009, Crona ym. 2013). Suuri vaihtelevuus tutkimusten välillä johtuu pienistä potilasmääristä sekä siitä, että histologisilla alatyypeillä on hyvin erilainen ennuste. Tutkimuksessaan Cardillo ym. (2009) ehdottavatkin, että kateenkorvan neuroendokriinisten tuumoreiden alatyyppejä tulisi käsitellä 4

erikseen arvioitaessa ennustetta. Heidän aineistossaan radikaalileikattujen potilaiden 10vuoden elossaolo-osuus ei-pienisoluiselle neuroendokriiniselle kasvaimelle oli 0 %, kun taas klassiselle karsinoidille se oli 100 %. Paikallisia uusiutumia tai etäpesäkkeitä kehittyy jopa 80 %:lle potilaista radikaalileikkauksen jälkeen, jopa 24 vuoden kuluttua (Toyokawa ym. 2013). Etäpesäkkeet ilmaantuvat yleisimmin imusolmukkeisiin, keuhkoihin, keuhkopussiin, maksaan, haimaan, ja luustoon (Chaer ym. 2002). Kateenkorvan neuroendokriinisten kasvainten on todettu olevan aggressiivisempia kuin keuhkojen neuroendokriiniset kasvaimet (Moran ja Suster 2000). Kasvaimen histologisen luokan on todettu olevan merkittävä ennusteellinen tekijä, hyvin erilaistuneella kasvaimella on parempi ennuste (Moran ja Suster 2000, Chaer ym. 2002, Cardillo ym. 2010, Gaude ym. 2013). Toisaalta tähän mennessä suurimassa tutkimuksessa Filosso ym. (2014) tätä ei voitu vahvistaa ja tuumorin histologialla ei todettu olevan ennusteellista arvoa. Korkea mitoottinen aktiivisuus on ennustetta huonontava yksittäinen tekijä (Chaer ym. 2002, Gaude ym. 2013). Kasvainsolujen proliferaation astetta kuvaava Ki-67 on osoitettu ennusteelliseksi tekijäksi, kun raja-arvona on käytetty 10 %:a (Cardillo ym. 2012, Crona ym. 2013). Kasvaimeen liittyvä endokrinopatia näyttää liittyvän huonompaan ennusteeseen (Chaer ym. 2002, Cardillo ym. 2010, Gaude ym. 2013). Cardillo ym. (2012) tutkimuksessa havaittiin tuumorin koolla olevan ennusteellista arvoa, kun raja-arvona käytettiin kasvaimen halkaisukoon 7cm:n kriteeriä. Osassa tutkimuksista Masaoka-Koga luokittelulla on osoitettu olevan ennusteellista merkitystä (Cardillo ym. 2010, Filosso ym. 2014). Kirurgisen hoidon ja radikaalipoiston on osoitettu olevan ennustetta parantavia tekijöitä (Crona ym. 2013, Gaude ym. 2013, Filosso ym. 2014). Kateenkorvan

neuroendokriinisille

kasvaimille

ei

ole

määritelty

virallista

levinneisyysluokittelua, mutta yleisesti käytetään Masaokan laatimaa, Kogan modifioimaa luokittelua, Masaoka-Koga luokittelua (taulukko 1).

5

Taulukko 1. Masaoka-Koga -luokittelu kateenkorvan kasvaimille. Mukailtu: Detterbeck ja Zeeshan 2013. Aste

Määritelmä Makro- ja mikroskooppisesti kapselinsisäinen

I

tuumori. Voi invasoida kapseliin mutta ei kapselin läpi.

IIa

Mikroskooppista invaasiota kapselin läpi Makroskooppinen invaasio kateenkorvan rasvaan tai

IIb

ympäröivään rasvaan. Ei läpäise pleuraa tai perikardiumia. Makroskooppinen invaasio viereiseen elimeen

III

(esimerkiksi perikardium, suuri suoni tai keuhko).

IVa

Pleuraalinen ja perikardiaalinen metastasointi.

IVb

Metastasointi imuteitse tai verisuonia pitkin.

2.2.3. Oireet ja diagnoosi

On arvioitu, että noin kolmasosa potilaista on pitkään oireettomia kasvaimen suhteen (Chaer ym. 2002) ja tällöin kasvain löydetään sattumalta kuvantamistutkimuksessa. Kateenkorvan neuroendokriininen kasvain voi aiheuttaa oireita johtuen: paikallisesta kompressiosta (yskä, rintakipu, superior vena cava -syndrooma), siihen liittyvästä endokrinopatiasta tai etäpesäkkeistä. Toisin kuin maha-suolikanavan neuroendokriinisten kasvaimien yhteydessä, kateenkorvan neuroendokriinisiin tuumoreihin on harvoin liitetty karsinoidioireyhtymää (ripuli, kasvojen punastelu) (Chaer ym. 2002). Kateenkorvan neuroendokriiniset kasvaimet eivät yleensä ole natiiviröntgenkuvassa erotettavissa muista sen alueen tuumoreista. (Gaude ym. 2013). Tietokonetomografiassa nähdään tyypillisesti lohkottunutta kateenkorvan massaa, jossa ilmenee nekroosia tai verenvuotoa. Okreotidikartta (111-In-okreotidi, OctreoScan) on osoittautunut sensitiiviseksi kuvantamismenetelmäksi. Okreotidi on somatostatiinianalogi, ja sen käyttö kuvantamisessa ja hoidossa perustuu neuroendokriisten tuumoreiden somatostatiinireseptoreiden ekspressioon (Chaer ym. 2002). Somatostatiini on elimistön säätelypeptidi, jota ilmenee kehossa laajaalaisesti,

etenkin

hermostossa,

endokriinisissa

rauhasissa

ja

maha-suolikanavassa. 6

Somatostatiinin

vaikutus

välittyy

solukalvon

G-proteiinikytkettyjen

somatostatiinireseptoreiden kautta. Näitä on onnistuttu kloonaamaan viisi alaryhmää (sst1sst5). Okreotidi sitoutuu näistä vain sst2, sst5 ja joissain määrin sst3 reseptoreihin. Etenkin neuroendokriinisten tuumoreiden on havaittu ekspressoivan somatostatiinireseptoreita, mutta myös muut kuin endokriinistä alkuperää olevat kasvaimet saattavat ilmentää niitä. Lisäksi esimerkiksi kirurgian jälkitilana syntynyt arpikudos voi aiheuttaa positiivisen löydöksen. Tämän vuoksi OctreoScan ei ole spesifinen tuumoreille. Väärät negatiiviset löydökset ovat myös mahdollisia; okreotidin käyttö hoitomuotona voi vääristää tutkimustulosta ja esimerkiksi maksametastaasit eivät aina erotu normaalista maksakudoksesta (Kwekkeboom ym. 2009). Satta ym. (1999) osoittivat okreotidikuvantamisen hyödyllisyyden diagnosoinnissa ja seurannassa.

Crona

ym.

(2013)

tutkimuksessa

OctreoScan

pystyi

visualisoimaan

neuroendokriinisen kasvaimen 16 tapauksessa 18:ta. Tiffet ym. (2003) tutkimuksessa okreotidikartta ei

löytänyt

neuroendokriinisen kasvaimen keuhkometastaasia.

PET-

tutkimuksesta on vain vähän kokemusta, mutta se on osoittautunut käyttökelpoiseksi (Díaz ym. 2013, Cardillo ym. 2012). Preoperatiivista biopsiaa voidaan harkita, mutta siihen liittyvien komplikaatioiden mahdollisuus on huomioitava (Chaer ym. 2002). Kasvaimen diagnoosi tehdään histologisten ja immunohistokemiallisten löydösten perusteella.

2.2.4. Hoito

Taudin harvinaisuuden vuoksi selkeää konsensusta optimaalisesta hoidosta ei ole. Kirurgia on tämän hetken kultainen hoitostandardi ja se on ainoa parantava hoitomuoto. Kemoterapiasta ja sädehoidosta on vain vähän tutkimustietoa ja ristiriitaisia tutkimustuloksia, toisin kuin on tymoomien suhteen. Cronan ym. (2013) tutkimuksessa kemoterapialle saatiin osittaista hoitovastetta ei-resekoitavan ja metastaattisen taudin suhteen. He suosittelivat temotsolomidia ensisijaisena kemoterapiana. Uusimmissa tutkimuksissa neoadjuvanttikemoterapiaa on annettu pienentämään tuumorin kokoa, jotta radikaalipoisto olisi mahdollista (Cardillo ym. 2012, Filosso ym. 2014). Tiffet ym. (2003) tutkimuksessa postoperatiiviselle sädehoidolle saatiin ennusteellista vastetta radikaalisen kirurgisen kasvaimen poiston jälkeen ja potilaiden kasvaimen uusiutumistodennäköisyys pieneni. Cardillo ym. 2012 tutkimuksessa saatiin päinvastaisia tuloksia: postoperatiivinen sädehoito oli ennustetta huonontava tekijä. Tähän asti 7

otoskooltaan suurimmassa tutkimuksessa adjuvanttihoidoista ei havaittu tilastollista etua elossaoloaikaan, eikä myöskään uusiutumien suhteen preoperatiivisella tai postoperatiivisella kemoterapialla

tai

sädehoidolla

(Filosso

ym.

2014).

Hormonaalinen

hoito

somatostatiinianalogeilla on yksi hoitovaihtoehto, mutta sen käyttäminen edellyttää, että kasvain ilmentää somatostatiinireseptoria, mikä voidaan yleensä osoittaa okreotidikartalla (Díaz ym 2013).

2.2.5. MEN1-syndrooma ja endokrinopatiat

Tutkimuksissa on arvioitu, että jopa 50 %:ssa tapauksista kateenkorvan neuroendokriinisiin kasvaimiin liittyy hormonaalisia ilmentymiä, joko kasvaimen ektooppisesta ACTH-tuotannosta (Cushingin syndrooma) tai siihen liittyvistä muista endokriinisista tuumoreista johtuen, jota nähdään mm. multippeli endokriininen neoplasia tyyppi 1 (MEN1) -syndroomassa (Filosso ym. 2014). MEN1-syndroomaan liittyvien kateenkorvan neuroendokriinisten kasvainten on hyvin harvoin havaittu tuottavan ACTH:a (Teh ym. 1998, de Laat ym. 2014). Endokrinopatia kateenkorvan neuroendokriinisen tuumorin yhteydessä näyttää liittyvän huonompaan ennusteeseen (Chaer ym. 2002, Cardillo ym. 2010, Gaude ym. 2013). Multippeli endokriininen neoplasia tyyppi 1 (MEN1) on autosomissa dominantisti periytyvä sairaus, joka ilmenee useina eri elinten kasvaimina, joita todetaan etenkin endokriinisissa kudoksissa

kuten

lisäkilpirauhasissa,

haimassa,

aivolisäkkeessä,

lisämunuaisissa,

pohjukkaissuolessa, mahalaukussa, keuhkoissa sekä harvinaisemmin kateenkorvassa (Salmela 2012). MEN1-syndrooman esiintyvyydeksi on arvioitu 0,02-0,2 per 1000 henkilöä maailmanlaajuisesti (Goudet ym. 2009). MEN1-oireyhtymän aiheuttaa mutaatio MEN1geenissä, joka on kasvainrajoitegeeni. Se on paikannettu kromosomialueeseen 11q13. Geeni tuottaa kasvunrajoiteproteiinia (meniini), jonka toimintaa ei vielä tunneta tarkasti. Kateenkorvan neuroendokriiniset kasvaimet voivat esiintyä joko itsenäisinä tai osana MEN1syndroomaa (Crona ym. 2013). On arvioitu, että noin 25 % kateenkorvan neuroendokriinisista kasvaimista liittyisi MEN1syndroomaan (Teh ym. 1998). Teh ym. suosittelevatkin rintaontelon rutiininomaista kuvantamista tietokonetomografialla tai magneettitutkimuksella MEN1-potilaille. Suuressa 761 MEN1-potilaan aineistossa Goudet ym. (2009) saivat kateenkorvan neuroendokriinisen kasvaimen ilmaantuvuudeksi noin 2,6 % potilaiden 40 ikävuoteen mennessä (21 per 761 8

MEN1-potilasta). De Laat ym. (2014) aineistossa kateenkorvan neuroendokriinisten kasvainten ilmaantuvuus MEN1-potilailla oli 3,4 % (11 per 323) ja heistä miehiä oli 91 %. 10 vuoden elossaolo-osuus diagnoosin jälkeen oli heidän tutkimuksessaan 25 %. Crona ym. (2013) tutkimuksessa ei havaittu ennusteellista eroa verrattaessa MEN1-syndroomaan liittyviä ja sporadisia kateenkorvan neuroendokriinisia kasvaimia. MEN1-oireyhtymää

sairastavilla

potilailla

on

suositeltu

tehtäväksi

hyperparatyreoosileikkauksen yhteydessä profylaktinen tymektomia, koska kateenkorvan neuroendokriinisella kasvaimella on huono ennuste ja suurehko ilmaantuvuus. (Teh ym. 1998, Satta ym. 1999). De Laat ym. (2014) tutkimuksessa 97 MEN1-potilaalle tehtiin profylaktinen tymektomia

paratyreoidektomian

yhteydessä.

Yhdellekään

potilaalle

ei

kehittynyt

kateenkorvan neuroendokriinista tuumoria (P = 0,038), seuranta-ajan mediaanin ollessa 8 vuotta (0-40 vuotta). Hyperparatyreoosileikkauksen yhteydessä tehtävässä tymektomiassa voidaan myös paikantaa mahdollisia ylilukuisia lisäkilpirauhasia, joiden poistaminen vähentää hyperparatyreoosin uusiutumista. Tätä ei kuitenkaan rutiinisti tehdä kaikissa MEN1-potilaita hoitavissa keskuksissa (Schreinemakers ym. 2011).

3. POTILASTAPAUKSET

Vuosina 1985-2011 Oulun Yliopistollisen Sairaalan (OYS) erityisvastuualueella todettiin uusia kateenkorvan neuroendokriinisia kasvaimia viidellä potilaalla. He olivat kaikki miehiä ja sairastivat MEN1-oireyhtymää. Seuraavassa kappaleessa käydään läpi näiden potilaiden taudinkulkua ja toteutettua hoitoa. Potilaan 1 MEN1-diagnoosi tehtiin hänen ollessa 28-vuotias. Diagnoosi perustui sukuanamneesiin (veljellä haiman tuumoreita ja primaarinen hyperparatyreoosi) ja geenin kytkentäanalyysiin. Geenivirhe varmistettiin myöhemmin suoralla mutaatioanalyysillä, jossa ilmeni mutaatiotyyppi

R527X eksonissa 10.

Ensimmäinen taudin ilmentymä oli

hyperparatyreoosi. Lisäksi hänellä ilmeni runsaasti ihon kollagenoomia. Kymmenen vuotta MEN1-diagnoosista

potilas

kävi

läpi

lisäkilpirauhasleikkauksen,

jossa

kaksi

lisäkilpirauhasadenoomaa operoitiin. Kohonneen haiman polypeptidiarvon vuoksi tehdyssä vatsan ultraäänitutkimuksessa todettiin munuaiskystia, joita seurattiin kuvantamistutkimuksin 1-2 vuoden välein, kunnes 12 vuoden seurannan jälkeen oikean munuaisen yläosassa todettiin 9

aiempaa kookkaampi ekspansio. Lisäksi vasemmassa lisämunuaisessa todettiin TTtutkimuksessa adenoomaksi sopiva muutos. Munuaisbiopsiassa oikean munuaisen muutos todettiin papillaariseksi munuaiskarsinoomaksi. Laboratoriokokeissa havaittiin tällöin myös hyperparatyreoosia, minkä johdosta potilas kuvannettiin okreotidikartalla (In-111-Octreoscan). Okreotidikartassa todettiin mediastinumissa keskellä somatostatiinireseptoripositiiviseen kudokseen sopiva kertymä, mikä herätti epäilyn karsinoidituumorista. Rintaontelon tietokonetomografia (TT) -tutkimuksessa kateenkorvan alueen tuumorin kooksi mitattiin 32mm x 18mm x 39mm. Munuaiskarsinoomaleikkauksen vuoksi rintaonteloon kohdistuva toimenpide joutui odottamaan. Kasvain operoitiin 8 kuukauden kuluttua tuumorin ensihavainnosta, potilaan ollessa 56-vuotias. Leikkaus tehtiin sternotomiasta. Makroskooppisesti tuumori saatiin poistettua kokonaan. Kasvaimen histologisessa tutkimuksessa tuumori luokiteltiin hyvin tai kohtalaisesti

erilaistuvaksi

proliferaatioaktiivisuuden tuumorisolukko

oli

(2-10

ja

atyyppiseksi mitoosia/10HPF)

PAN-keratiini-,

synaptofysiini-

karsinoidiksi vuoksi. ja

sen

kohtalaisen

Immunohistokemiallisesti

kromograniinipositiivista,

ja

somatostatiini-värjäyksessä todettiin myös positiivisuutta. Kalsitoniini-, serotoniini-, PTH- ja ACTH-värjäykset

olivat

negatiivisia.

Tuumorisolukon

infiltraatio

ulottui

osittain

poistoreunaan. Potilasta seurattiin kuvantamistutkimuksin (thorax-röntgen, okreotidikartta, thorax-MRI, vatsan ultraääni, vatsan MRI) noin puolen vuoden välein. Kaksi vuotta kateenkorvan karsinoidin leikkauksesta potilaalla todettiin välikarsinassa aortankaaren vieressä pesäkemuutos, oikean keuhkoportin seudussa uusi muutos sekä myös rintarangassa pesäke. Okreotidikartassa ei ilmennyt poikkeavia kertymiä, eikä luuston gammakuvauksessa havaittu luustometastasointiin viittaavaa. Mediastinoskopiassa otetussa oikean keuhkoportin muutoksen kudosnäytteessä ei todettu pahanlaatuisuutta. Muiden rintaontelon muutosten suhteen jäätiin seurantalinjalle. Kolme kuukautta tästä potilaalle tehtiin vatsan MRI-tutkimus sappikipujen vuoksi. Tutkimuksessa havaittiin oikean lisämunuaisen seudussa epäspesifinen massa, joka poistettiin. Patologin tutkimuksessa se osoittautui lähinnä rasvakudokseksi, mutta sen sijaan poistetussa imusolmukkeessa havaittiin munuaiskarsinooman metastaasi. Tilanteessa jäätiin seurantalinjalle, kunnes puolen vuoden kuluttua rintaontelon TT-tutkimuksessa havaittiin kookas imusolmukemassa. Tämä muutos osoittautui munuaiskarsinooman metastaasiksi. Metastaattisen munuaiskarsinooman hoidoksi aloitettiin interferonipistokset. Puolen vuoden kuluttua seurannassa potilaalle kehittyi keuhkopussin nestekertymä ja siitä otetussa solunäytteessä todettiin munuaiskarsinoomaan sopivia soluja. Interferonihoito jouduttiin lopettamaan tehottomana. Potilas lopulta menehtyi metastaattiseen munuaiskarsinoomaan 60-

10

vuoden iässä. Viimeisten kirjallisuustietojen perusteella on mahdollista, että potilaan kirkassoluinen papillaarinen munuaiskarsinooma liittyy hänen MEN1-oireyhtymään. Potilas 2 oli 46-vuotias, kun hän hakeutui päivystykselliseen hoitoon kovan, selkään säteilevän rintakivun vuoksi. Aluksi epäiltiin aortan dissekaatiota, mutta ruokatorven kautta tehdyssä ultraäänitutkimuksessa sekä sen jälkeen tehdyssä rintaontelon TT-tutkimuksessa havaittiin noin 7cm läpimittainen tuumori, joka painoi keuhkovaltimorunkoa. Ohutneulanäytteessä todettiin viitettä endokriinisestä tuumorista. Vajaan kahden kuukauden kuluttua kateenkorvan tuumori operoitiin

sternotomiateitse.

Patologin

tutkimuksessa

tuumorissa

havaittiin

laajoja

nekroosialueita. Keratiinivärjäys (MAK6) ja neuronispesifinen enolaasivärjäys (NSE) olivat positiiviset.

Kromograniinivärjäyksessä

saatiin

niukka

positiivisuus,

samoin

kalsitoniinivärjäyksessä. Thyroglobuliini-, ACTH- ja gastriinivärjäykset olivat negatiiviset. Tuumorisolukko

sisälsi

mitoosiaktiviteettia

ja

sen

todettiin

olevan

kateenkorvan

karsinoidituumori. Tarkempaa kasvaimen luokittelua ei tehty. Tuumorisolukon todettiin infiltroivan paikoin aivan poistoreunaan, joten poiston radikaalisuus jäi epävarmaksi. Laboratoriokokeiden perusteella potilaalla todettiin hyperparatyreoosi ja kliininen MEN1diagnoosi asetettiin. Jatkotutkimuksessa geenivirhe todettiin c.1546insC mutaatioksi eksonissa 10 kolme vuotta myöhemmin, jolloin analyysimenetelmä otettiin käyttöön. Kasvaimen kirurgisen poiston jälkeen tehdyssä okreotidikartassa todettiin kertymälisä vasemman hiluksen seudussa ja vasemmassa lisämunuaisessa, joka osoittautui hyperplastiseksi ja selitti merkkiaineenoton. Potilaalle annettiin postoperatiivinen sädehoito kahdessa jaksossa. Kontrolloituna vajaan 6 kuukauden kuluttua okreotidikartassa ei enää todettu patologista merkkiaineenottoa. Puolentoista vuoden kuluttua potilaalle ilmaantui hengenahdistusta, jonka vuoksi tehtiin rintaontelon TT-tutkimus, jossa havaittiin kasvaimen residiiviksi sopiva tuumori, joka okreotidikartassa näkyi kertymälisänä. Sternotomian kautta otetussa näytteessä oli kuitenkin vain rasvaa ja sidekudosta. Potilasta seurattiin kuvantamistutkimuksin (vatsan TT, thoraxin röntgen) puolivuosittain ja taudin etenemistä ei havaittu. Kolme vuotta tästä potilas hakeutui hoitoon äänen käheyden, nielemiskivun ja lisääntyneen hengenahdistuksen vuoksi. Kaulan

ultraäänitutkimuksessa

imusolmukesuurentuma,

joka

havaittiin

vasemmassa

näytteenoton

jälkeen

soliskuopassa

osoittautui

patologinen

karsinoidituumorin

metastaasiksi. MRI-tutkimuksessa ja luuston gammakuvauksessa todettiin laaja-alainen luustometastasointi, ja okreotidikartassa mediastinumissa nähtiin kertymälisää oikean keuhkon alueella sekä soliskuopan alueella sopien karsinoidituumorin metastasointiin. Rintaontelon MRI-tutkimuksessa

mediastinumin

tuumorin

kooksi

arvioitiin

4,5cm

x

2cm. 11

Ultraäänitutkimuksessa havaittiin oikeassa lisämunuaisessa noin 2cm kokoinen pesäke. Potilaalle suunniteltiin säde- ja sytostaattihoitoja, mutta hän menehtyi pian tämän jälkeen ilmeisesti sydänperäiseen tapahtumaan 51-vuoden iässä. Potilaalla 3 todettiin MEN1-syndrooma sukuanamneesin vuoksi tehdyllä geenitestillä hänen ollessa 26-vuotias. Tällöin hänellä oli todettu hyperparatyreoosi ja ultraäänitutkimuksessa havaittu vasemman lisäkilpirauhaslohkon seudussa pesäkemuutos. MRI-tutkimuksessa havaittiin pieni aivolisäkkeen adenooma, joka myöhemmin seurannassa ei kasvanut, mutta potilaalle kehittyi hyperprolaktinemia. Samana vuonna tehdyissä selvittelyissä vatsan TTtutkimuksessa heräsi epäily haiman alueen tuumorista, joka varmistettiin ultraääni- ja MRI tutkimuksilla. Tuumorin koko oli tällöin 1,0cm halkaisijaltaan. Myös potilaan isällä oli todettu haiman maligni inoperaabeli tuumori MEN1-syndroomaan liittyen. Muutoksia seurattiin kuvantamisin. Haimatuumorissa havaittiin kolmen vuoden aikana koon kasvua 4cm:in asti, ja todettiin haiman polypeptidiarvon kohoaminen. Haiman neuroendokriininen kasvain ei aiheuttanut potilaalle hormonaalisesti kliinistä oireyhtymää. Potilaalle tehtiin haimaresektio ja samassa leikkauksessa perna poistettiin. Haiman tuumori osoittautui neuroendokriiniseksi kasvaimeksi. Poiston täydellisyys jäi epävarmaksi. Haiman poiston seurauksena potilaalle kehittyi diabetes. Myös hyperparatyreoosin todettiin edenneen, ja lisäkilpirauhasen gammakuvauksessa nähtiin molemmin puolin lisäkilpirauhasadenoomaan sopivaa löydöstä. Tämän jälkeen potilaalle tehtiin totaali lisäkilpirauhasten poistoleikkaus ja autotransplantaatio vasempaan kyynärvarteen. Kaksi ja puoli vuotta tästä seurantatutkimuksena tehdyssä MRItutkimuksessa havaittiin aortan seudussa yksittäinen suurentunut imusolmuke, joka näkyi okreotidikartassa merkkiainekertymänä. Puolentoista vuoden kuluttua kontrollissa tätä muutosta ei enää näkynyt. MRI-tutkimuksessa havaittiin myös oikean lisämunuaisen 15mm kokoinen expansio. Kolme vuotta tästä, potilaan ollessa 41-vuotias, tehtiin rintaontelon TTtutkimus kateenkorvan kasvaimen poissulkemiseksi. Kuvantamisessa thymus nähtiin nodulaarisena, jonka vuoksi se poistettiin torakoskooppisesti. Kudostutkimuksessa se osoittautui kateenkorvan neuroendokriiniseksi kasvaimeksi, jossa proliferaatioaktiivisuus oli keskikorkeaa, mitoottinen frekvenssi 2/10HPF tasoisesti ja immunohistokemiallisesti siihen liittyi vahva synaptofysiinin ekspressio. Kasvaimen todettiin olevan hyvin erilaistunut. Kolmen vuoden aikana seurannassa ei ole ilmennyt residiiviin viittaavaa. Keuhkoissa on havaittu pieniä nodulusmuutoksia, joiden luonne on epäselvä. Potilas on edelleen seurannassa. Kuten potilas 1, hänkin on ollut kateenkorvan neuroendokriinisen kasvaimen suhteen oireeton.

12

Potilas 4 on potilaan 2 veli. 52-vuotiaana hän hakeutui hoitoon vasemman lavanseudun kivun, käden turtumisen ja päänsäryn vuoksi hoitoon. Aikaisemmin sairastetun aivoinfarktin vuoksi epäiltiin aluksi aivoverenkiertohäiriötä. Rintaontelon röntgenkuvassa todettiin kuitenkin laaja, koko mediastinumin käsittävä tuumori. Tuumoria epäiltiin aluksi lymfoomaksi. MEN1sukuanamneesin vuoksi epäily vaihtui kuitenkin karsinoidiin ja okreotidikartassa todettiin somatostatiinireseptoripositiivinen kertymä. Myöhemmin hänellä todettiin sama c.1546insC mutaatio eksonissa 10. Thymuksen tuumorin poisto suoritettiin sternotomiasta, mutta poiston totaalisuus

jäi

neuroendokriiniseen

epävarmaksi. tuumoriin.

Kudostutkimuksessa

löydös

Immunohistokemiallisesti

se

sopi

kateenkorvan

värjäytyi

selkeästi

synaptofysiinillä ja vähäisemmissä määrin somatostatiinilla ja ACTH-vasta-aineella. Tuumorisolukko sisälsi runsaasti nekroottisia alueita. Tarkempaan luokitteluun ei patologisesti otettu kantaa. Seurannassa kahden vuoden kuluttua potilaalle tehtiin lisäkilpirauhasten gammakuvaus kohonneen veren kalsiumarvon vuoksi. Siinä todettiin kaksi lisäkilpirauhasen liikatoimintaan sopivaa fokusta sekä mediastinumissa vasemmalla puolen kertymälisää, joka herätti epäilyn kateenkorvan karsinoidin uusiutumasta. Löydös varmistettiin okreotidikartalla, jossa havaittiin myös poikkeavaa merkkiainekertymää oikealla soliskuopassa, rintalastan vieressä oikealla sekä haiman korpuksessa. Karsinoidin uusiutuma operoitiin; rintaontelosta poistettiin yksi suurempi tuumori sekä kolme pienempää erillistä tuumoria. Histologisesti todettiin runsaasti nekroosia, sekä korkea mitoosifrekvenssi. Tuumorisolukko värjäytyi voimakkaan positiiviseksi kromograniini A-, synaptofysiini- ja NSE -värjäyksissä, serotoniinisekä somatostatiinivärjäykset olivat negatiiviset. Löydös sopi neuroendokriiniseen tuumoriin. Potilasta hoidettiin postoperatiivisesti sädehoidolla. Lisäkilpirauhasleikkaus suoritettiin pian tämän jälkeen ja autotransplantaatio tehtiin oikeaan käsivarteen. Seurannassa haiman polypeptidiä tuottava haiman tuumori pysyi kooltaan ennallaan, eikä rintaontelon alueella nähty uusiutumia. Neljän vuoden kuluttua uusintaleikkauksesta seurannassa rintaontelon TTtutkimuksen perusteella heräsi jälleen epäily kasvaimen uusiutumasta, kun kuvauksessa nähtiin kahdeksan uutta pesäkemäistä muutosta. Epäily vahvistui okreotidikartassa, jonka mukaan kertymät paikantuivat vastaaviin kohtiin kuin ennen uusintaleikkausta. Leikkaushoito ei tässä vaiheessa tullut enää kyseeseen, vaan hoidoksi aloitettiin interferoni ja oktreotidi. Seurannassa tauti eteni, interferoni hoito lopetettiin ja okreotidin rinnalle aloitettiin etoposidisisplatiinihoito. Sytostaattihoidon aloituksen jälkeen potilas sairastui neutropeeniseen keuhkokuumeeseen, josta hän toipui. Tällöin kateenkorvan karsinoidin uusiutumassa havaittiin pienenemistä. Harkinnan jälkeen potilas oli halukas aloittamaan sytostaattihoidon uudestaan. Pian tämän jälkeen potilas menehtyi, ollessaan 61-vuotias. 13

Potilas 5 kuuluu MEN1-sukuun. Hän oli 30-vuotias, kun kytkentäanalyysin perusteella osoitettiin, että hänen todennäköisyytensä MEN1-perimään oli 81 %. Myöhemmin todettiin, että mutaatio on eksonissa 10 sijaitseva c.1546insC, joka on sama mutaatio kuin potilailla 2 ja 4. Syndrooman suhteen hän oli oireeton ja kävi polikliinisissa seurannoissa parin vuoden välein. Lievä hyperparatyreoosi todettiin. 14 vuoden kuluttua MEN1-diagnoosista, potilaan ollessa 44vuotias, hänellä ilmeni yskää ja limannousua. Rintaontelon röntgenkuvassa nähtiin tällöin kookas tuumorimassa. TT-tutkimuksessa nähtiin, että tuumori komprimoi ympäröiviä rakenteita; oikea keuhkovaltimo, henkitorven alaosa ja pääbronkukset olivat osittain painuneet kokoon. Kasvaimen kooksi arvioitiin 8cm x 16 cm x 14cm. MEN1-syndrooman vuoksi epäiltiin neuroendokriinista tuumoria, mutta erotusdiagnostisina vaihtoehtoina pidettiin lymfoomaa, tymoomaa ja muita etumediastinumin tavallisempia tuumoreita. Okreotidikartassa nähtiin voimakasta

ja

tasaista

merkkiaineenottoa

tuumorin

alueella.

Leikkaus

suoritettiin

sternotomiasta ja siinä havaittiin tuumorin olevan kiinni käden ja pään valtimorungossa sekä infiltroivan yläonttolaskimoa. Yläonttolaskimoa jouduttiin poistamaan ja se rekonstruktoitiin naudan perikardia käyttäen. Tämän lisäksi tehtiin oikean keuhkon ylälohkon resektio tuumorisolukon kasvaessa siihenkin. Histologisesti nähtiin kohtalainen mitoosiaktiviteetti 26/10HPF ja proliferaatioindeksi Ki-67 oli 1-2 %. Patologin diagnoosina oli atyyppinen, 1,1kg kokoinen kateenkorvan karsinoidi. Leikkauksen jälkeen kontrolloituna okreotidikartassa ei havaittu jäännöstuumoria. Viiden ja puolen vuoden kuluttua seurannassa MRI-tutkimuksessa todettiin pallean läpäiseviä metastaaseja sekä maksan edessä, oikean munuaisen kohdalla, munuaisen ja nikamien välissä, subpleuraalisia metastaasimuutoksia oikealla ja lisäksi metastaasimuutoksia

sydämen

Okreotidikartassa

nähtiin,

oikean että

somatostatiinireseptoripositiivisia, okreotaattihoitoa.

Luuston

mikä

eteisen

tasossa

metastaasit antoi

gammakuvauksessa

perikardiumia olivat

mahdollisuuden ei

todettu

affisioiden.

pääsääntöisesti harkita

lutetium-

luustometastaaseja.

Torakotomiateitse tehdyssä uusintaoperaatiossa saatiin arvioiden noin 80 % tuumorimassasta poistettua. Histologisesti tuumorit olivat viitteellisiä atyyppiselle karsinoidille, patologin luokituksen mukaan se edusti WHO NET G2-tason tuumoria. Leikkauksen jälkeen potilas lähetettiin Helsingin yliopistolliseen sairaalaan radionuklidihoitoa (lutetiumhoito) varten. Neljännen lutetium-okreotaattihoitokerran jälkeen, vuoden kuluttua leikkauksesta, havaittiin metastaaseissa

pienentymistä.

Radionukliditerapian

jälkeen

hänelle

aloitettiin

somatostatiinianalogihoito. Seurannassa vointi on pysynyt hyvänä, mutta viimeisimmässä luuston gammakuvauksessa rintalastassa nähtiin uusi paikallinen kertymä. Potilaan viimeisen kasvain- ja metastaasiresidiivien yhteydessä hänellä on myös todettu koholla oleva seerumin 14

IGF-1-pitoisuus, joka yleensä heijastaa kasvuhormonin vaikutusta. Potilaalla ei ole ollut akromegaalista habitusta, ja kasvaimesta ei

ole mitattu kasvuhormonin tai sen

vapauttajahormonin GHRH:n immunohistokemiaa, joten kateenkorvan neuroendokriinisen kasvaimen mahdollinen ektooppinen hormonieritys on vielä toteamatta.

Taulukko 2. Potilaiden ikä, sukupuoli, seuranta-aika ja MEN1 –syndrooman esiintyminen. Potilas

Ikä (v)

Sukupuoli

diagnoosihetkellä

Seuranta

MEN1

(kk)

1

56

M

46†

+

2

46

M

62†

+

3

41

M

39

+

4

53

M

101†

+

5

44

M

74

+

† = kuollut

Taulukko 3. Hoito. Potilas

Leikkaus

Sädehoito

Kemoterapia

1

+

-

-

2

+

pop 60Gy

3

+

Biologinen

Uusiutuma

Uusintaleikkaus

-

-

-

-

-

+

+ (ei tuumoria)

-

-

-

-

-

+

pop 40Gy*

etoposidi, sisplatiini

++**

+

+

-

+

+

hoito

interferoni, 4

5

okreotidi lutetium-okreotaatti

okreotidi

* uusiutuman leikkauksen jälkeen, ** uusiutui uudelleen, pop = postoperatiivinen

15

Taulukko 4. Primaarikasvaimien löydöksiä. Potilas

Koko (mm)

Tyyppi

Nekroosi

Värjäytyvyys

1

50 x 50

WD

-

keratiini, SF, CG, SS

2

50 x 50

?

++

keratiini, NSE, CG, CT

3

150 x 30

WD

-

SF, CG, PTH

4

80 x 70

?

++

SF, ACTH, SS

5

160 x 80

WD

?

CG

WD = hyvin erilaistunut, NSE = neuronispesifinen enolaasi, ACTH = adrenokortikotropiini, CG = kromograniini, CT = kalsitoniini, PTH = lisäkilpirauhashormoni, SF = synaptofysiini, SS = somatostatiini

Kuva 1. Potilaan 1 veren kromograniini A -pitoisuuden vaihtelu seurannassa.

Kromograniini A -pitoisuus, potilas 1, P-CGA/fS-CgA 16

CgA-pitoisuus nmol/l

14

Exitus Ennen leikkausta

12 10 8 Tuumori havaittiin

6 4 2

Tästä lähtien fS-CgA

0 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Aika (kk)

16

Kuva 2. Potilaan 2 veren kromograniini A -pitoisuuden vaihtelu seurannassa.

Kromograniini A -pitoisuus, potilas 2, P-CGA 9 Laaja-alainen metastasointi

CgA-pitoisuus nmol/l

8 7 6 5 4

Tuumoriresidiivi

3 2 Leikkauksen jälkeen

1 0 0

10

20

30

40

50

Aika (kk)

Kuva 3. Potilaan 3 veren kromograniini A -pitoisuuden vaihtelu seurannassa.

Kromograniini A -pitoisuus, potilas 3, fS-CgA ja fP-CgA CgA-pitoisuus nmol/l

6 Leikkauksen jälkeen

5

Ei residiiviin viittaavaa

4 3 Kasvain havaittiin

2

fP-CgA

fP-CgA

1 0 0

20

40

60

80

100

120

140

Aika (kk)

Katkoviiva kuvastaa arviota, joka on tehty tulostason muutoksien vuoksi havainnollistamaan todenmukaisemmin CgA-pitoisuuden trendiä.

17

Kuva 4. Potilaan 4 veren kromograniini A -pitoisuuden vaihtelu seurannassa.

Kromograniini A -pitoisuus, potilas 4, PCGA/fS-CgA CgA-pitoisuus nmol/l

6 Kasvain havaittiin

5 4

Residiivi operoitu

Leikkauksen jälkeen

3 2

Tautiprogressio

Tästä lähtien fSCgA

1

Karsinoidi pienentynyt

Interferoni ja okreotidihoito

Residivointi havaittu

0 0

20

40

60

80

100

120

Aika (kk)

Kuva 5. Potilaan 5 veren kromograniini A -pitoisuuden vaihtelu seurannassa.

Kromograniini A -pitoisuus, potilas 5, fS-CgA/fP-CgA

60

CgA-pitoisuus nmol/l

50 Primaarituumori havaittu

40

Todetaan runsaasti metastaaseja, tästä lähtien fP-CgA

30

20

Leikkauksen jälkeen

10

Ei viitettä residiivistä

Tautiprogressio, lutetiumokreotaattihoito aloitetaan

Ei viitettä residiivistä Uusintaleikkauksen jälkeen

0 0

10

20

30

40

50

Aika (kk)

60

70

80

90

Katkoviiva kuvastaa arviota, joka on tehty tulostason muutoksien vuoksi havainnollistamaan todenmukaisemmin CgA-pitoisuuden trendiä.

18

4. YHTEENVETO JA POHDINTA

Aineiston potilaiden keski-ikä diagnoosihetkellä oli 48 vuotta (41-56 vuotta) (taulukko 2), mikä vastaa muita tutkimuksia. Kaikki potilaat ovat miehiä ja jokaisella on todettu MEN1syndrooma. Tutkimuksissa miesten osuus kateenkorvan neuroendokriinisten kasvainten esiintyvyydessä on ollut 75 % luokkaa. MEN1-aineistoissa miesten osuus kateenkorvan neuroendokriinisten kasvaimien suhteen on vielä suurempi: Teh ym. (1998) tutkimuksessa kaikki potilaat olivat miehiä (10/10) ja Goudet ym. (2009) tutkimuksessa miesten osuus oli 95 % (20/21). Tässä aineistossa MEN1-syndrooma on yliedustettuna verrattuna esiintymislukuihin muualla maailmassa (100 % vs 25 %). Tämä selittynee sillä, että OYS:n alueella PohjoisSuomessa on MEN1-valtamutaatiosukuja, väestön liikkuvuus on ilmeisesti ollut viime vuosikymmeninä vähäistä ja näistä johtuen alueella on muuta Suomea suurempi MEN1potilaiden esiintyvyys (Kytölä ym. 2001, Ebeling ym. 2004). Potilaalla 2 oli 7,5 askivuoden tupakointihistoria, ja potilaalla 3 oli kolmen vuoden tupakointianamneesi haiman neuroendokriinisen kasvaimen toteamishetkellä. Eri tutkimuksissa tupakoivien osuudeksi kateenkorvan neuroendokriinisen kasvaimen yhteydessä on ilmoitettu 50-85 % (Teh ym. 1998, Ferolla ym. 2005, de Montpréville ym. 2013). Usein MEN1-syndroomaan liittyy monia eri elinmanifestaatioita (taulukko 5). Tässä potilasaineistossa

kaikilla

viidellä

potilaalla

oli

hyperparatyreoosi.

Tutkimuksissa

hyperparatyreoosin esiintyvyys MEN1-potilailla on ollut 81-100 % luokkaa (Teh ym. 1998, Vierimaa ym. 2007, Goudet ym. 2009, Salmela 2012). Kolmella (potilaat 1, 2 ja 3) ilmeni lisämunuaiskuoren tuumoreita. Tutkimusten mukaan lisämunuaiskuoren kasvaimia ilmenee 1030 % MEN1-potilaista (Walls 2014). Haiman ja suoliston neuroendokriiniset tuumorin ovat myös hyvin yleisiä MEN1-potilailla. Tutkimuksissa esiintyvyydet vaihtelevat 50 % ja 100 % välillä (Teh ym. 1998, Vierimaa ym. 2007, Salmela 2012). Tässä potilasaineistossa kahdella (potilaat 3 ja 4) ilmeni haiman alueen kasvain. Aivolisäkekasvaimia ilmenee 15-65 % MEN1potilaista (Teh ym. 1998, Vierimaa ym. 2007, Goudet ym. 2009, Salmela 2012). Tässä aineistossa yhdellä potilaalla (potilas 3) todettiin aivolisäkkeen adenooma. Ihon kollagenoomat ovat yleisiä MEN1-potilailla. Tutkimusten mukaan niitä ilmenee noin 63-72 % MEN1potilaista (Saggini ja Brandi 2011). Tässä aineistossa potilaalla 1 ilmeni ihon kollagenoomia. Potilaalla 2 oli lipoomia. Lipoomat harvinaisempia ihomuutoksia MEN1-potilailla, niiden ilmaantuvuus tutkimuksissa on 3-34 % luokkaa (Saggini ja Brandi 2011). Viimeaikaisten

19

kirjallisuustietojen perusteella on mahdollista, että potilaan 1 kirkassoluinen papillaarinen munuaiskarsinooma on myös yksi MEN1-oireyhtymään liittyvä muutos. Tämän aineiston viidestä potilaasta kaksi (potilaat 1 ja 3) oli oireettomia kasvaimen suhteen diagnoosihetkellä, kahdella potilaalla (potilaat 2 ja 4, veljekset) tauti ilmeni akuuttina rintakipuna ja yhdellä potilaalla (potilas 5) oireena oli yskä ja limannousu. Kaikki primaarituumorit hoidettiin operatiivisesti. Potilaat 2 ja 4 saivat postoperatiivisesti sädehoitoa. Potilas 4 sai lisäksi adjuvanttihoitona etoposidi-sisplatiini kombinaatiota ja interferoni- ja okreotidihoitoa ja potilas 5 lutetium-okreotaattihoitoa sekä okreotidihoitoa. Kolmella potilaista (2, 4 ja 5) tauti uusiutui paikallisesti ja kaikki kolme kävivät läpi uusintaleikkauksen ja yhdelle heistä suoritettiin vielä kolmas leikkaus (potilas 4) (taulukko 3). Näistä kolmesta potilaasta yksi (potilas 5) on elossa ja seurannassa. Kolme potilasta (1, 2 ja 4) on menehtynyt seurannan aikana, yksi metastaattiseen munuaiskarsinoomaan, yksi ilmeisesti sydänperäiseen tapahtumaan ja yksi karsinoidituumorin uusiutumaan. Potilaan 1 kasvain luokiteltiin atyyppiseksi karsinoidiksi, potilaan 3 kasvain hyvin erilaistuvaksi karsinoidiksi ja potilaan 5 kasvain atyyppiseksi karsinoidiksi. Tarkempi histopatologinen luokittelu kasvainten osalta puuttui potilailta 2 ja 4, joskin molemmissa tapauksissa nekroosi oli runsasta, mikä sopii huonosti erilaistuneeseen kasvaimeen. Tämän vuoksi yhtenäisen histopatologisen luokittelun käyttöönotto olisi suotavaa. Taulukossa 4 on esitetty kasvaimien ominaisuuksia. Plasman tai seerumin kromograniini A (CgA) -pitoisuutta käytetään neuroendokriinisten tuumoreiden, muun muassa kateenkorvan neuroendokriinisten tuumoreiden seurannassa. Aikaisemmin

käytettiin

plasmasta

mitattua

CgA-arvoa,

sittemmin

siirryttiin

paastoseerumiarvon mittaamiseen ja nykyään on käytössä paastoplasman CgA-pitoisuus. Laboratoriomenetelmien (antiseerumierä vaihtunut) muutosten vuoksi pitoisuuden raja-arvo on vaihtunut; aikaisemmin normaalialueen ylärajana pidettiin pitoisuutta 4nmol/l, tammikuussa 2010 raja-arvoksi vaihtui 6nmol/l ja nykyään kesäkuusta 2013 lähtien normaalialueen ylärajana pidetään pitoisuutta 3nmol/l, sillä määrityksessä käytettävän vasta-aineen vaihtumisen myötä keskimääräinen tulostaso laski noin puoleen aikaisempaan verrattuna. Tämä tulostason muutos hankaloittaa trendien tulkintaa potilaiden 3 ja 5 kohdalla, mutta sitä voidaan karkeasti havainnoida puolitoistakertaistamalla mittausarvot, jotka on mitattu ennen tammikuuta 2010 ja kaksinkertaistamalla kesäkuun 2013 jälkeen mitatut CgA-pitoisuudet (katkoviiva kuva 3 ja kuva 5). Potilaiden 1, 2 ja 4 kohdalla tulostasoissa ei ole tapahtunut muutosta seuranta-aikana.

20

Kuvista 1-5 voidaan tarkastella potilaiden veren CgA-pitoisuuden vaihtelua seurannan aikana. Potilaan 2 kohdalla ei ollut saatavilla arvoa ennen leikkausta. Kuvaajista nähdään, että potilailla 1, 4 ja 5 CgA-pitoisuus laski selkeästi kasvaimen leikkauksen jälkeen. Potilailla 2, 4 ja 5 CgApitoisuus nousi tautiprogression myötä. Toisaalta potilaalla 3 pitoisuuden nousupiikki (kuva 3) ei liittynyt kateenkorvan neuroendokriinisen kasvaimen residivointiin, ja potilaan 4 (kuva 4) CgA-pitoisuus

oli

noususuuntainen,

vaikka

TT-kuvantamisessa

nähtiin

kasvaimen

pienentyneen. Näiden havaintojen perusteella CgA-pitoisuuden mittaus on käyttökelpoinen, joskaan ei spesifinen menetelmä taudin seurannassa. Myös muut MEN1-potilaiden neuroendokriiniset kasvaimet muun muassa maha-suolikanavassa ja haimassa voivat nostaa CgA-pitoisuuksia. Okreotidikartta onnistui havaitsemaan potilaan 1 kateenkorvan primaarituumorin. Seurannassa thoraxin natiiviröntgenissä ei nähty munuaiskarsinooman metastaasteja rintaontelossa, jotka näkyivät TT-tutkimuksessa. Okreotidikartta ei pystynyt visualisoimaan munuaiskarsinooman metastaaseja. Potilaalla 2 kateenkorvan neuroendokriininen kasvain näkyi okreotidikartassa ja TT-tutkimuksessa.

Okreotidikartassa

nähtiin

myös

merkkiainekertymää

vasemman

lisämunuaisen seudussa, mikä osoittautui hyperplasian aiheuttamaksi (muutos ei kasvanut seurannassa). Thoraxin natiiviröntgenkuvissa ei nähty tuumoriresidiiviä, joka näkyi TTkuvauksessa ja okreotidikartassa. Potilaalla 3 kateenkorvan kasvaimen ensihavainto tehtiin TTtutkimuksella. Okreotidikartassa ei nähty poikkeavia kertymiä. Potilaan 4 kateenkorvan kasvain havaittiin thoraxin natiiviröntgenkuvauksella ja löydös tarkennettiin TT-kuvauksella. Okreotidikartassa kasvain tuli esille merkkiainekertymänä. Seurannassa okreotidikartta kykeni visualisoimaan kateenkorvan kasvaimen residiivin ja haimapesäkkeen. Kateenkorvan kasvaimen uusiutuma näkyi tällöin myös thoraxin natiiviröntgenkuvassa ja TT-tutkimuksessa. Reoperaation jälkeen seurannassa sekä okreotidikartassa että TT-tutkimuksessa nähtiin kasvaimen uusiutuminen. Potilaan 5 kookas kateenkorvan kasvain havaittiin ensimmäisenä thoraxin natiiviröntgenkuvauksessa. Kasvain näkyi selvästi myös TT- ja OctreoScan tutkimuksessa. Leikkauksen jälkeen seurannassa potilasta kuvannettiin aluksi TT-tutkimuksilla ja myöhemmin thoraxin natiiviröntgenillä, eikä niissä havaittu kasvaimen uusiutumista. Puoli vuotta edellisestä thoraxin natiiviröntgenkuvauksesta tehtiin ylävatsan ja thoraxin MRItutkimus, jossa havaittiin runsaasti metastaaseja sekä rinta- että vatsaontelossa. Nämä metastaasit

havaittiin

myös

okreotidikartalla.

Näiden

havaintojen

perusteella

natiiviröntgenkuvaus ei ole tarpeeksi herkkä havaitsemaan etenkään pieniä kasvaimia. OctreoScan ei aina onnistu visualisoimaan neuroendokriinista kasvainta, ja joskus saadaan 21

vääriä positiivisia löydöksiä. Tämän vuoksi TT-tutkimus olisi suositeltavampi ensisijainen tutkimus. Satta ym. (1997) osoittivat okreotidikartan hyödyllisyyden kateenkorvan neuroendokriinisen tuumorin diagnosoinnissa ja seurannassa kahden potilaan tapaussarjassa. Crona ym. (2013) tutkimuksessa okreotidikartta pystyi visualisoimaan neuroendokriinisen kasvaimen 89 %:ssa tapauksista. Tiffet ym. (2003) tutkimuksessa okreotidikartta ei löytänyt neuroendokriinisen

kasvaimen

keuhkometastaasia.

MEN1-hoitosuosituksissa

myös

mediastinumin MRI-tutkimus on kuvattu käyttökelpoiseksi (Salmela 2012). Kateenkorvan neuroendokriininen kasvain on harvinainen tauti ja sen vuoksi tieteelliset julkaisut aiheesta ovat toistaiseksi melko vähäisiä. Suurin osa julkaistuista tutkimuksista on potilasmääriltään pieniä (1-20 potilasta) ja vain muutama suurempi (20-205 potilasta) tutkimus on julkaistu tätä kirjoittaessa. Tämän vuoksi tieto kasvaimen käyttäytymisestä, luokittelusta ja hoitomahdollisuuksista on vielä puutteellista. Toistaiseksi kirurginen hoito näyttää olevan ainoa parantava

hoito.

Tutkimusnäyttöä

sädehoidon

hyödyllisyydestä

ja

kemoterapian

mahdollisuuksista tarvitaan lisää. Lisäksi somatostatiinihoidon hyödystä kaivataan lisää tutkimuksia. Lutetiumhoito näyttää ainakin lyhyen seurannan jälkeen hyödylliseltä.

Taulukko 5. Potilaiden MEN1-manifestaatiot.

Potilas 1 2 3 4 5

TNET + + + + +

EPT + + -

HPT + + + + +

PT + -

AT + + + -

RT ST karsinooma kollagenoomat lipoomat -

AT=lisämunuaiskuoren tuumori, EPT=haiman tuumori, HPT=hyperparatyreoosi, PT=aivolisäkkeen tuumori, RT=munuaistuumori, ST=ihotuumori, TNET=kateenkorvan neuroendokriininen tuumori

22

5. LÄHDELUETTELO Ahn S, Lee JJ, Ha SY, Sung CO, Kim J, Han J. Clinicopathological analysis of 21 thymic neuroendocrine tumors. Korean J Pathol 2012; 46:221-5. Cardillo G, Treggiari S, Paul MA, Carleo F, De Massimi AR, Remotti D, Graziano P, Martelli M. Primary neuroendocrine tumours of the thymus: a clinicopathologic and prognostic study in 19 patients. Eur J Cardiothorac Surg 2010; 37:814-8. Cardillo G, Rea F, Lucchi M, Paul MA, Margaritora S, Carleo F, Marulli G, Mussi A, Granone P, Graziano P. Primary neuroendocrine tumors of the thymus: a multicenter experience of 35 patients. Ann Thorac Surg 2012; 94:241-5. Chaer R, Massad MG, Evans A, Snow NJ, Geha AS. Primary neuroendocrine tumors of the thymus. Ann Thorac Surg 2002; 74:1733-40. Crona J, Björklund P, Welin S, Kozlovacki G, Oberg K, Granberg D. Treatment, prognostic markers and survival in thymic neuroendocrine tumours. A study from a single tertiary referral centre. Lung Cancer 2013; 79:289-93. de Laat JM, Pieterman CR, van den Broek MF, Twisk JW, Hermus AR, Dekkers OM, de Herder WW, van der Horst-Schrivers AN, Drent ML, Bisschop PH, Havekes B, Vriens MR, Valk GD. Natural course and survival of neuroendocrine tumors of thymus and lung in MEN1 patients. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:3325-33. de Montpréville VT, Ghigna MR, Lacroix L, Besse B, Broet P, Dartevelle P, Fadel E, Dorfmuller P. Thymic carcinomas: clinicopathologic study of 37 cases from a single institution. Virchows Arch 2013; 462:307-13. Detterbeck FC, Zeeshan A. Thymoma: current diagnosis and treatment. Chin Med J (Engl). 2013; 126:2186-91. Díaz RJL, Flor ER, Muñoz MP, Ferrández HJ, Martínez AMJ, de Andrés RJJ. Thymic carcinoid associated with multiple endocrine neoplasia syndrome type I. Arch Bronconeumol 2013; 49:122-5. Ebeling T, Vierimaa O, Kytölä S, Leisti J, Salmela PI. Effect of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) gene mutations on premature mortality in familial MEN1 syndrome with founder mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89:3392-6. Ferolla P, Falchetti A, Filosso P, Tomassetti P, Tamburrano G, Avenia N, Daddi G, Puma F, Ribacchi R, Santeusanio F, Angeletti G, Brandi ML. Thymic neuroendocrine carcinoma (carcinoid) in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome: the Italian series. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:2603-9. Filosso PL, Yao X, Ahmad U, Zhan Y, Huang J, Ruffini E, Travis W, Lucchi M, Rimner A, Antonicelli A, Guerrera F, Detterbeck F. Outcome of primary neuroendocrine tumors of the thymus: A joint analysis of the International Thymic Malignancy Interest Group and the European Society of Thoracic Surgeons databases. J Thorac Cardiovasc Surg 2014; 16:103109. 23

Fukai I, Masaoka A, Fujii Y, Yamakawa Y, Yokoyama T, Murase T, Eimoto T. Thymic neuroendocrine tumor (thymic carcinoid): a clinicopathologic study in 15 patients. Ann Thorac Surg 1999; 67:208-11. Gaude GS, Hattiholi V, Malur PR, Hattiholi J. Primary neuroendocrine carcinoma of the thymus. Niger Med J 2013; 54:68-71. Gaur P, Leary C, Yao JC. Thymic neuroendocrine tumors: a SEER database analysis of 160 patients. Ann Surg 2010; 251:1117-21. Goudet P, Murat A, Cardot-Bauters C, Emy P, Baudin E, du Boullay Choplin H, Chapuis Y, Kraimps JL, Sadoul JL, Tabarin A, Vergès B, Carnaille B, Niccoli-Sire P, Costa A, Calender A. Thymic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1: a comparative study on 21 cases among a series of 761 MEN1 from the GTE (Groupe des Tumeurs Endocrines). World J Surg 2009; 33:1197-207. Han B, Sun JM, Ahn JS, Park K, Ahn MJ. Clinical outcomes of atypical carcinoid tumors of the lung and thymus: 7-year experience of a rare malignancy at single institute. Med Oncol 2013; 30:479. Hung AY, Eng TY, Scarbrough TJ, Fuller CD, Thomas CR Jr. Mediastinum and Trachea. Kirjassa: Halperin EC, Perez CA, Brady LW, toim. Principles and Practice of Radiation Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2008, s. 1117. Kwekkeboom DJ, Krenning EP, Scheidhauer K, Lewington V, Lebtahi R, Grossman A, Vitek P, Sundin A, Plöckinger U. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Somatostatin Receptor Imaging with 111 In-Pentetreotide. Neuroendocrinology 2009; 90:184-9. Kytölä S, Villablanca A, Ebeling T, Nord B, Larsson C, Hoog A, Wong F, Välimäki M, Vierimaa O, Teh B, Salmela P, Leisti J. Founder effect in multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) in Finland. J Med Genet 2001; 38:185–189. Marx A, Shimosato Y, Kuo TT, Chan JKC, Travis WD, Wick MR. Thymic neuroendocrine tumours. Kirjassa: Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK, Harris CC, toim. Pathology and Genetics. Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart (WHO Classification of Tumours, Volume 10, Third Edition). Lyon: IARC 2004, s. 188-195. Moran CA, Suster S. Neuroendocrine carcinomas (carcinoid tumor) of the thymus. A clinicopathologic analysis of 80 cases. Am J Clin Pathol 2000; 114:100-10. Oberndorfer S. Karzinoide Tumoren des Duenndarns. Frankfurt Z Pathol 1907; 1:426-30. Rosai J, Higa E. Mediastinal endocrine neoplasm, of probable thymic origin, related to carcinoid tumor. Clinicopathologic study of 8 cases. Cancer 1972; 29:1061-74. Saggini A, Brandi ML. Skin lesions in hereditary endocrine tumor syndromes. Endocr Pract 2011; 3:47-57. Salmela PI. MEN1 oireyhtymä. Duodecim 2012; 128: 2345-54.

24

Satta J, Ahonen A, Parkkila S, Leinonen L, Apaja-Sarkkinen M, Lepojärvi M, Juvonen T. Multiple endocrine neoplastic-associated thymic carcinoid tumour in close relatives: octreotide scan as a new diagnostic and follow-up modality. Two case reports. Scand Cardiovasc J 1999; 33:49-53. Schreinemakers JM, Pieterman CR, Scholten A, Vriens MR, Valk GD, Rinkes IH. The optimal surgical treatment for primary hyperparathyroidism in MEN1 patients: a systematic review. World J Surg 2011; 35:1993-2005. Teh BT, Zedenius J, Kytölä S, Skogseid B, Trotter J, Choplin H, Twigg S, Farnebo F, Giraud S, Cameron D, Robinson B, Calender A, Larsson C, Salmela P. Thymic Carcinoids in Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. Ann Surg 1998; 228:99-105. Tiffet O, Nicholson AG, Ladas G, Sheppard MN, Goldstraw P. A clinicopathologic study of 12 neuroendocrine tumors arising in the thymus. Chest. 2003; 124:141-6. Toyokawa G, Taguchi K, Kojo M, Toyozawa R, Inamasu E, Morodomi Y, Shiraishi Y, Takenaka T, Hirai F, Yamaguchi M, Seto T, Takenoyama M, Ichinose Y. Recurrence of thymic neuroendocrine carcinoma 24 years after total excision: A case report. Oncol Lett 2013; 6:147149. Walls GV. Multiple endocrine neoplasia (MEN) syndromes. Semin Pediatr Surg 2014; 23:96101.

25