TOTBİD Dergisi Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliği Derneği
TOTBİD Dergisi 2015; 14:162–167 doi: 10.14292/totbid.dergisi.2015.25 DERLEME
Doğuştan çarpık ayak etiyolojisi Congenital clubfoot etiology Mehmet Akif Altay, Baki Volkan Çetin Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ortopedi ve Travmatoloji Anabilim Dalı, Şanlıurfa
Bu çalışmanın amacı, okuyucuya pes (talipes) ekinovarus (PEV) etiyolojisiyle ilgili güncel bilgileri aktarmaktır. Çünkü, son gelinen noktada pes ekinovarusun etiyololojisi hala belirsizdir. Konuyla ilgili birçok araştırmacının yaptığı çok sayıdaki çalışmalarda tespit ettikleri farklı etiyolojik faktörlere rağmen, henüz tam anlamıyla tatmin edici bir sonuca ulaşılamamıştır. Çalışmalar, histopatolojik incelemeler, embriyolojik gelişimdeki aksaklıklar, genetik alt yapı çalışmaları ve sendromik birlikteliklerin incelendiği birçok açıdan yapılmıştır. Histopatolojik bulgularla ilgili genel kanı, gerçek neden olmasalar da, bunların pes ekinovarus tedavisine direnci ve devamını açıklamaya yardımcı olacağı şeklindedir. Histopatolojik değişiklikleri anlamak ve yardımcı parametreleri ortaya çıkarmak, deformitenin izleminde yardımcı olabilir. Her ne kadar dismorfik talar baş ve navikular dislokasyon fetal gelişim evrelerinde görülmüyor olsa da embriyolojik gelişim, etkilenen ekstremitede başlangıç tomurcuğunun yanlış diferansiyasyonuyla ilişkili durmaktadır. İzole PEV’in genetik alt yapıyla ilişkisini desteleyen çok sayıda yayın olmakla birlikte, henüz majör bir neden tespit edilememiştir. Pes ekinovarus, miyelodispazi, artrogripozis ve diğer birçok konjenital anomali ve sendromlarla olan birlikte olabilir; ancak, büyük çoğunlukla izole doğumsal bir defekt olup idiyopatik olarak tanımlanmaktadır. Bu makale, tüm bunlara değinirken, nerede olduğumuzla ilgili fikir vermeyi amaçlamaktadır. Etiyolojik temelin anlaşılması, pes ekinovarus için bir sınıflamanın yapılabilmesine olanak sağlayarak, hem prognoz hem de tedavi seçiminde yardımcı olacaktır.
The aim of this review is to provide the readers current information on the etiology of clubfoot. Clubfoot etiology is currently still uncertain. We have not a satisfactory conclusion although different etiological factors multiple investigators found based on several studies. Studies have done by various points of view including histopathologic analyses, arrests in embryonic development, genetic background and syndromic associations. The general consensus is that histopathological findings will help to explain the persistence of clubfoot deformity and resistance to correction, if not the actual cause. Understanding the histopathological changes that characterize clubfoot and investigating adjunctive tools for follow-up of idiopathic clubfoot may be useful. Although the characteristic dysmorphic talar head and the dislocation of the navicular have never been observed at any stage of normal fetal development, embryonic development must be present from initial limb bud differentiation in an affected extremity. A genetic basis for isolated clubfoot is supported by various studies but none of them can be considered as an exact etiological factor. Clubfoot deformity may be associated with myelodysplasia, arthrogryposis, or multiple congenital abnormalities and syndromes but is most commonly an isolated birth defect and considered idiopathic. This article aims to provide insight by addressing all these subjects. Understanding the exact etiology of clubfoot may eventually be helpful for a classification so that both prognosis and appropriate treatment methods could be improved.
Anahtar sözcükler: çarpık ayak; etiyoloji; talipes ekinovarus
Key words: clubfoot; etiology; talipes equinovarus
P
EV (pes ekinovarus) 1000 canlı doğumda 1–2 arası sayıda görülen, kas iskelet sistemini ilgilendiren ve en sık görülen konjenital defekttir. PEV, ayaktan dize kadar kas iskelet sistemini oluşturan tüm dokuları (ligamentöz, osteoartiküler, muskülotendinöz ve nörovasküler) ilgilendiren konjenital bir displazidir.[1] PEV’in yaygın görülen bir doğumsal defekt
olmasıyla birlikte, hastalığın altında yatan mekanizma net değildir. İzole veya idiyopatik olgularda, bilinen bir anomali veya neden bulunamamıştır. İdiyopatik PEV patogenezi hakkında çok az şey bilinmektedir. Ayağın bu dizilim kusurunda bağlar, tendon ve eklem kapsülü gibi yumuşak doku kontraktürlerinin rolü olduğu düşünülmüş, bu nedenle, bu komponentleri içeren birçok
• İletişim adresi: Doç Dr. Mehmet Akif Altay, Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ortopedi ve Travmatoloji Anabilim Dalı, Şanlıurfa Tel: 0505 - 482 73 38 e-posta:
[email protected] • Geliş tarihi: 25 Mayıs 2015 Kabul tarihi: 25 Mayıs 2015
Doğuştan çarpık ayak etiyolojisi
histopatolojik ve biyokimyasal inceleme yapılmıştır. Bu histopatolojik bulgular, gerçek nedeni açıklamasa da, düzeltilmeye olan direnci ve PEV’ in devamlılığını açıklamaya yardımcı niteliktedir.[2] PEV’in ilişkili olduğu çeşitli nörolojik tablolar iyi bilinmektedir. Nöromusküler hastalıklar ve sendromlarla birlikteliği nedeniyle ‘idiyopatik’ PEV zemininde nöromusküler veya sendromik etiyolojiden şüphelenilmiştir. Ancak, idiyopatik PEV genellikle izole bir kas iskelet sistemi deformitesi olarak görülür.[2] Konjenital PEV için bir diğer teori, embriyolojik gelişimdeki aksaklıktır. Fetal gelişimdeki aksaklığın doğumda karşılaşılan deformiteden sorumlu olduğu öne sürülmüştür. Alt ekstremite ve ayak için fetal gelişim 6–8. haftalarda olup, idiyopatik PEV hastalarındaki ekin, supinasyon, ön ayak adduksiyonu ve talus boynunun mediyal deviyasyonu gibi birçok karakteristik özellik, bu dönemde bulunmaktadır. Ancak, dismorfik talar baş ve navikular mediyal dislokasyonun fetal gelişim sırasında görülmeyişi açıklanamamıştır.[2] PEV, aile içinde görülmekle birlikte, tipik Mendeliyan kalıtım paternine tam olarak uymamaktadır. İkizlerde yapılan çalışmalar, farklı etnik gruplarda farklı insidanslar ve nesiller arası geçişin olması PEV’in genetik bir etiyolojik komponenti olduğunu düşündürmektedir. Yapılan tüm çalışmalar, genlerin etkisinin PEV gelişiminde küçük veya orta düzeyde olduğunu ortaya koymuş, ancak majör bir gen veya gen grubu tespit edilememiştir.[2] Çevresel faktörler PEV’in en azından bir kısmında rol oynamaktadır. Yapılan çalışmalarda, sosyodemografik faktörler ile gebelikle ve doğumla ilgili olanlar sorgulanmış ve bunların PEV gelişimine katkısı anlaşılmaya çalışılmıştır. Konuyla ilgili yapılan çok sayıdaki çalışmada tespit edilen farklı nedenlere rağmen, etiyolojisi henüz belirsizdir. Çalışmalar; histopatolojik incelemeler, embriyolojik gelişimdeki aksaklık, genetik alt yapı çalışmaları ve sendromik birlikteliklerin incelendiği birçok yönden yapılmıştır. Ayrıca, çevresel faktörlerin de etkili olduğu söylenmiş ve ilgili epidemiyolojik çalışmalarla, bu ortaya konulmaya çalışılmıştır. Gelecekte yapılacak daha geniş kapsamlı çalışmalarla etiyolojik temelin anlaşılması, PEV için bir sınıflamanın yapılabilmesine olanak sağlayacak, hem prognoz hem de tedavi seçiminde yardımcı olacaktır.
HİSTOPATOLOJİK ÇALIŞMALAR PEV’de deformiteyi oluşturan kaslar, bağlar, tendon, eklem kapsülü, damar ve sinir gibi yumuşak dokuların her biri incelenmiş, kontraktürlere bunlarda oluşan patolojilerin neden olduğu düşünülmüştür.
163
PEV’de bağ ve tendonlarda artmış kollajen lifleri ve fibroblastik hücreler gösterilmiş, doğuştan gelen sertliği açıklamak için, ayak bileği bağlarında tespit edilen myofibroblastik doku tanımlanmıştır.[3,4] Ancak, ışıklı ve geçişli elektron mikroskopisi ile yapılan başka bir çalışmada; kapsül, fasya, bağ veya tendon kılıfının içinde myofibroblast benzeri hücreler gösterilememiştir.[5] PEV etiyolojisi için primer faktör olarak, retraktil fibrotik yanıt önerilmiştir. Bu hipoteze göre; yumuşak dokuda tespit edilen anormal ligamentöz ve fasiyal gerilmeler, deformitenin düzeltilmesine gösterilen direnci açıklamaktadır.[6] Kontrakte dokuda yüksek seviyelerde TGF-β ve PDGF gibi fibrozan faktörler tespit edilmiştir. Nötralizan antikorlarla büyüme faktör blokajı yapıldığında, kontraktür şiddetinin azaldığı ve hastalığın sonuçları üzerine pozitif etkisi olduğu raporlanmıştır.[7] Buna karşın, PEV’in doğumsal ligamentöz laksite bulunan sendromlarla olan ilişkisi, primer etiyolojide fibrotik retraktil doku hipotezini zayıflatmaktadır. Konjenital kas lif tipinin dağılımındaki dengesizlik (Tip 1 ve Tip 2 kas lifleri arasında), özellikle peroneal ve triceps surae kaslarında, Tip 1 liflerde atrofi, histolojik spesimenlerde gösterilmiştir.[8] PEV hastalarının sinoviyal sıvısında sinir liflerinin azalmış dansitesi, duyusal uyaranların yokluğu/eksikliği, PEV’le ilişkili fibrozis ve kontraktürlerden sorumlu tutulabilir.[9] Ancak, tam tersine, Tip 1 liflerde indikatif özellik bulunamadığı ve PEV etiyolojisinde nöromusküler anormalliklerin sorumlu olduğu teorisini desteklemeyen yayınlar da mevcuttur.[10] Tek taraflı PEV hastalarında, etkilenen ekstremite (baldır) çevresi etkilenmeyen tarafa göre daha küçük olup, çeşitli kaslarda kantitatif farklılıklara neden olmaktadır. Kantitatif farklılıklara rağmen, elektrofizyolojik çalışmalar ile kas ve sinirler incelenmiş ve çoğunlukla normal bulunmuş ve kas biyopsilerinin histolojik değerlendirmelerinde, PEV’li alt ekstremitelerde nonspesifik anormallikler tespit edilmiştir.[11] PEV’de, eşlik eden dokuların (bağ, kas, tendon, kemik, eklem kıkırdağı) ortak komponenti kollajendir. Kollajen, bağ dokunun devamlılığında temel elemandır. Prolidaz, oksidatif stresten etkilenen ve kollajen yıkım basamaklarında rolü olan sitozolik bir enzimdir. Kollajen yıkımının son basamağında (hız sınırlayıcı) kilit bir rol oynayarak, kollajen biyosentezini de düzenler. Serum prolidaz aktivitesi ile oksidatif durum ilişkisinin incelendiği birçok çalışmada, kollajen metabolizmasının oksidatif stres durumuyla ilişkili olduğu ve bu ilişkinin etiyopatogenezde ve/veya hastalığın ilerleyişinde etkili olabileceği düşünülmüştür.[12,13] Bu mantıkla düzenlenen bir çalışmada, serum prolidaz aktivitesinin ve oksidatif stresin idiyopatik PEV ile ilişkili olabileceği ileri sürülmüştür. Prolidaz aktivitesi ile oksidatif ve
164
antioksidatif parametreler beraberce incelenmiştir. Oksidatif stress ile korele olarak prolidaz enzim aktivitesinde artış saptanmış ve bunun kollajen turnover’ında artışa neden olabileceği düşünülmüştür. Ancak, oksidatif stresin bu hastalıkta neden mi yoksa sonuç mu olduğu açıklanamamıştır. Çalışmanın önemli bir sonucu, oksidatif ve antioksidatif parametrelerin konjenital PEV’in klinik izleminde kullanılabilir olmasıdır.[1] Tüm bu histopatolojik ve biyokimyasal çalışmalar, gerçek nedeni açıklamasa da düzeltilmeye olan direnci ve PEV’in devamını açıklar niteliktedir.
EMBRİYOLOJİK ÇALIŞMALAR Konjenital PEV için bir diğer teori, embriyolojik gelişimdeki aksaklıktır.[14] Alt ekstremite ve ayak için fetal gelişim 6–8. haftalarda olup, idiyopatik PEV hastalarındaki birçok karakteristik özellik bu dönemde bulunur: ekin, supinasyon, ön ayak adduksiyonu ve talus boynunun mediyal deviyasyonu. Fetal gelişimdeki aksaklığın doğumda karşılaştığımız deformiteden sorumlu olduğu öne sürülmüştür. Normal olarak supinde, adduksiyonda ve ekin pozisyonundaki ayağın sekiz haftalık emriyoda görüldüğü ve PEV’in, doğumda, yaklaşık yedi aydır intrauterin bebekte mevcut bir deformite olduğu belirtilmiştir.[4] Ancak, gelişim devam ederken 12–14. haftalarda, fizyolojik süreç içinde deformite düzeltilir[15] ve bununla beraber, diğer komponentler olan dismorfik talar baş ve naviküler mediyal dislokasyon, fetal gelişimin herhangi bir evresinde görülmemektedir.[16] Sonuçta, normal fetal gelişimdeki aksaklık, primer displaziyi tamamen açıklayamamaktadır. Ölü doğan PEV’lilerde yapılan çalışmalarda, kartilajinöz talar taslağın, bir primer germ plazma defekti sonucu dismorfik boyun ve naviküler subluksasyon oluşturduğu varsayılmış; normal embriyolojik gelişimde ise, dismorfik talar baş ve naviküler pozisyonun görülmemesine rağmen, etkilenen ekstremite taslağında yanlış diferansiyasyonun neticesi olabileceği düşünülmüştür.[17] GENETİK ALT YAPI ÇALIŞMALARI PEV etiyolojisinin multifaktöryel olduğu anlaşılmaya başlandığından beri, genetik komponentin bunun bir parçası olduğu düşünülmektedir. Bunu destekler nitelikte, tek yumurta ikizlerinde %33 beraber görülme, olguların yaklaşık %25’inde ailesel öykünün varlığı bulunmaktadır.[18] Ayrıca, etnik gruplara göre PEV görülme insidansı farklılık göstermektedir. PEV, 1000 canlı doğumda 1–2 arası sayıda görülmekle beraber, Çinlilerde binde 0,39 oranıyla en düşük, Havai ve Maori popülasyonunda 1000 canlı doğumda 7 ile en yüksek oranda görülmektedir.[19,20] İzole PEV için erkek/kadın oranı
TOTBİD Dergisi
2/1 olup, farklı etnik gruplarda bu oran değişmemiştir. Genetik mekanizma tam olarak çözümlenmiş değildir. Ancak, multifaktöriyel ve poligenik mekanizmanın sorumlu olduğu öngörülmektedir.[18,21] Son dönemde, PEV’li hasta ve ailelerinde birçok genetik faktör incelenmiştir. Annenin gebelik süresince sigara içmesi, PEV için riski arttırmaktadır ve bu nedenle tütün kullanımından etkilenebilecek genler araştırılmıştır. Bunlar arasında N-asetilasyon genlerini (NAT1 ve NAT2), ayrıca diğer ksenobiyotik metabolizma genlerini (örneğin, CYP1A1) takip eden çalışmaların sonuçları, bu genlerin majör bir rol oynamadığı şeklinde olmuştur.[22,23] Diğer çalışılan genler; ekstremite ve kas morfogenezi ile ilgili (HOXA, HOXD ve IGFBP3), alt ekstremite gelişimiyle ilgili, iskelet myofibrillerinin kontraktil proteinlerini kodlayan (CAND2 ve WNT7a) genler ve art ayak spesifik geni TBX4’tür.[24–27] Bu genlerin varyasyonlarının PEV gelişimine duyarlılığı arttırmada rol oynadığı söylense de, hiçbiri doğrudan neden olabilecek derecede etkili bulunmamıştır. Kompleks segregasyon analizleri (bir genin izole edilerek incelenmesi) sonucu, bir tek inkomplet dominant hastalık geninin, başka faktörlerinde katkısı ile inkomplet penetrasyon meydana getirdiği dile getirilmiş[28] ve aynı analiz yöntemiyle miks resesif model önerilmiştir.[29] Pasifik ve Maori toplumunda, bir dominant genin %33 oranında penetrasyonu gösterilmiştir.[30] Poligenik eşik modeli, “Carter effect” bulgusuyla desteklenmektedir. Bu modele göre, kadınlar genetik aktarım için genetik yükün daha büyük çoğunluğunu taşır.[31] Seks dimorfizminin bu fizyolojik durumu bilinmekle beraber, erkeklerin bayanlara göre neden iki misli daha fazla etkilendiği halen anlaşılamamıştır. Seçilmiş gen yaklaşımı ile (candidate gene approach), yaygın genetik varyantlar PEV’le ilişkili tespit edilmiştir. Bunlar arasında, home domain transkripsiyon faktörleri HOXD12, HOXD13 ve kaspaz genleri bulunmaktadır.[32,33] Ancak, bu genetik varyantların etkisi düşük olarak bulunmaktadır ve gerçek etkilerinin, yapılacak geniş çalışmalar ile desteklenmesi gerekir. PEV etiyolojisinde tek taraflı olgular, iskelet kası kontraktil genlerini içeren hipotezi dışarda bırakmaktadır.[34,35] Bunlar, distal artrogripozisten sorumlu tutulmakla birlikte, bunların mutasyonlarında hem alt hem üst ekstremiteyi ilgilendiren bulgular ortaya çıkmaktadır ki idiyopatik PEV’de bunlar görülmemektedir.[36] “Yaygın hastalık - Yaygın Genetik Varyant Hipotezi”ne göre (sıklığı >%5 olan bir alel gen üzerinde bulunan tek nükleotid polimorfizmi); sık görülen genetik varyantların her birinin PEV duyarlılığını arttırmaya küçük
165
Doğuştan çarpık ayak etiyolojisi
bir katkısı olduğu bulunmuştur. Yaygın görülen genetik varyantlar (polimorfizm); HOX homeobox genleri komşuluğunda bulunanlar,[32] insülin like growth factor binding protein (IGFBP3),[24] kaspaz genleri[37] gibi, hepsi izole PEV hastalığıyla ilişkisi raporlanan genlerdir. Ancak, PEV gelişiminde tüm bu genlerin etkisi küçük olmakla beraber, PEV duyarlılığındaki önemleri geniş kohort çalışmalarla ortaya konmalıdır. Bir diğer alternatif hipotez olan “Yaygın hastalık Nadir Genetik Varyant Hipotezi”ne göre ise (
