Dědičné poruchy metabolismu mitochondrií
January 16, 2018 | Author: Anonymous | Category: N/A
Short Description
Download Dědičné poruchy metabolismu mitochondrií...
Description
Mitochondriální onemocnění Poruchy metabolizmu mastných kys. Patobiochemie hladovění
Pavel Ješina Ústav dědičných metabolických poruch 1.LF UK,VFN
Mitochondrie - struktura
Metabolické dráhy v mitochondriích Krebsův cyklus oxidace Ketogeneze Močovinový cyklus Syntéza hemu a porfyrinů …
Mitochondriální transportní systém cykly pro přenos transport NADH.H+ malát-aspartátový cyklus glycerolfosfátový cyklus přenašeče pro substráty a produkty metab. drah probíhajících v mitochondriích ADP-ATP transokátor import proteinů
Oxidativní fosforylace
43
4
11
13
16 podjednotek
Mitochondriální onemocnění
Porucha mitochondriálního energetického metabolizmu OXPHOS • jaderné geny • mitochondriální geny Porucha Krebsova cyklu a metabolizmu pyruvátu Poruchy mitochondriální fuze a dělení Porucha stability mitochondriální membrány … Odhad incidence – 1:4000
Genetické příčiny mitochondriálních chorob mtDNA
podjednotky OXPHOS rRNA tRNA množství mtDNA
OXPHOS defekt
nDNA
podjednotkyOXPHOS mt biosyntetický aparát (replikace, transkripce, translace) import a modifikace proteinů asemblační faktory
“jakýkoli příznak, v jakomkoli orgánu, v jakémkoli věku “
Primárně energeticky náročné orgány – nervová soustava, srdce a svaly
Munnich et al, OMMBID, Ch 99
Patogenní mechanismy
mutace mtDNA
tvorba kyslíkových radikálů
porucha OXPHOS snížená tvorba ATP mutace ncDNA
porucha bb funkcí
apoptóza nekróza buněk
Mitochondriální poruchy způsobené mutacemi v mtDNA
Mitochondriální DNA 16 569 párů bazí 13 mRNA, 2 rRNA; 22 tRNA
2-20 / mito 10-10 000 / bb
Mitochondriální choroby Mutace v mtDNA
13 mRNA, 2 rRNA 22 tRNA - >100 mutací Leu; Lys; Ser MELAS; MERRF
Schon et al, 2001
Dědičnost mtDNA mutací
Sporadické mtDNA mutace jednoduché delece/duplikace
Maternálně děděné mtDNA mutace bodové mutace jednoduché delece/duplikace
Autosomálně děděné mtDNA mutace mnohočetné delece deplece
Heteroplazmie Dělení
Maturace
Oplození Nízká heteroplazmie Zdravý potomek
Vysoká heteroplazmie Postižený potomek
Střední heteroplazmie ????
Mitochondrie s mutací Mitochondrie bez mutace Jádro
Primární oocyt
Segregace mtDNA
Zralý oocyt
Mitochondrial genetic bottleneck
Prahový efekt velké delece
bodové mutace
% mutované mtDNA
Nelineární vztah mezi heteroplazmií a poruchou funkce/množství Tkáňová heterogenita heteroplazmií
Segregace mtDNA v rodinách s mutacemi NARP (8993), MELAS (3243) a MERRF (8344).
NARP
MERRF
MELAS
MELAS
7512T>C mutace v mtDNA Krev: 68% Bukální slizn.: 59% Vlas.folikuly: 73% Krev: 92% Bukál.sliznice: 86% Fibroblasty: 94%
Sval: 95% Krev: 91% Fibroblasty: 92%
Sval: 95% Krev: 93% Fibroblasty: 94% Buk.slznice: 92% Vlas.folikuly: 95%
Krev: 71% Buk.sliznice: 74% Vlas.folikuly: 87%
Mitochondriální nemoci způsobené mutacemi v mtDNA NARP/Leigh syndrom – neurogenní svalová slabost, ataxie, retinitis pigmentosa - 8993T>G a další -psychomotorická retardace, laktátová acidóza, nekróza bazálních ganglií
LHON – Leberova hereditární optická neuropatie -11778 G>A; 3460G>A; 14484T>C – podjednotky komplexu I - akutní/subakutní ztráta zraku v dopělosti - 4x u mužů MERRF – myoclonic epilepsy, ragged red fibres - 8344 G>A (tRNA pro Lys) a další - hluchota senzorineurální MELAS – mit. encephalomyopathy, laktátová acidóza, stroke-like episodes - 3243A>G (tRNA pro Leu) a další - diaetes mellitus …….
Prahový efekt – NARP - 8993T>G mut mtDNA nástup symptomy
31 % zdraví
82 % dospělost ataxia retinopatie
93 % dětství
95 % novorozenci
NARP syndrom
Leigh syndrom
Threshold Mutant mtDNA level
Defekt
Leigh syndrom Neurodegenerativní onemocnění se začátkem obvykle před 1 rokem věku vedoucí k úmrtí během několika měsíců nebo let. „subakutní sklerozující encefalomyelopatie“ Degenerace bazálních ganglií, progresivní průběh se zhoršováním motoriky a vývoje, nepravidelné dýchání, ataxie, hyperlaktacidemie, svalová slabost, křeče. Přechodné fenotypy Deficity : • ATP syntázy - 8993T>G a další • Pyruvátdehydrogenázový komplex (PDH)(E1α gene), • Cytochrom c oxidázy (complex IV) – často deficit SURF-1, asemblačního proteinu komplexu IV • NADH-ubichinon oxidoreduktáza (komplex I) – jaderně i mitochondriálně kodované podjednotky • (jiné komplexy respiračního řetězce)
Mitochondriální nemoci způsobené mutacemi v mtDNA NARP/Leigh syndrom – neurogenní svalová slabost, ataxie, retinitis pigmentosa - 8993T>G a další -psychomotorická retardace, laktátová acidóza, nekróza bazálních ganglií
LHON – Leberova hereditární optická neuropatie -11778 G>A; 3460G>A; 14484T>C – podjednotky komplexu I - akutní/subakutní ztráta zraku v dopělosti - 4x u mužů MERRF – myoclonic epilepsy, ragged red fibres - 8344 G>A (tRNA pro Lys) a další - hluchota senzorineurální MELAS – mit. encephalomyopathy, laktátová acidóza, stroke-like episodes - 3243A>G (tRNA pro Leu) a další - diaetes mellitus …….
Leberova hereditární optická neuropatie-LHON Theodore Leber
http://www.snof.org/maladies/leber.html
LHON je maternálně dědičná akutní optická atrofie s pozdním začátkem. V některých rodinách se vyskytuje i neuritida optiku. Neúplná penetrance (U 40% mužů a 10% žen se vyvinou příznaky) LHON je způsoben homoplasmickými mutacemi mitochondriální DNA Více než 90% evropských a asijských případů LHON je způsobeno třemi bodovými mutacemi mtDNA Mutace G na A v genu MTND4 v posici 11778 (MTND4*LHON11778A) způsobuje asi 50% evropských a asi 90% asijských případů LHON Dále MTND1*LHON3460A (ND1 Ala52Thr) a MTND6*LHON14484C (ND6 Met64Val) . Řada vzácnějších mutací mtDNA zřejmě také způsobuje LHON
Rodokmen rodiny s LHON – maternální dědičnost
Mitochondriální nemoci způsobené mutacemi v mtDNA NARP/Leigh syndrom – neurogenní svalová slabost, ataxie, retinitis pigmentosa - 8993T>G a další -psychomotorická retardace, laktátová acidóza, nekróza bazálních ganglií
LHON – Leberova hereditární optická neuropatie -11778 G>A; 3460G>A; 14484T>C – podjednotky komplexu I - akutní/subakutní ztráta zraku v dopělosti - 4x u mužů MERRF – myoclonic epilepsy, ragged red fibres - 8344 G>A (tRNA pro Lys) a další - hluchota senzorineurální MELAS – mit. encephalomyopathy, laktátová acidóza, stroke-like episodes - 3243A>G (tRNA pro Leu) a další - diabetes mellitus …….
Defekty mtDNA – MERRF Svalová biopsie
Ragged red fibres
Mitochondriální nemoci způsobené delecemi/duplacemi/deplecemi mtDNA
http://www.nature.com
Progresivní externí oftalmoplegie Pearsonův syndrom Kearns-Sayreův syndrom
Mitochondriální nemoci způsobené delecemi/duplacemi/deplecemi mtDNA
PEO – progresivní externí oftalmoplegie
Mitochondriální nemoci způsobené delecemi/duplacemi/deplecemi mtDNA
http://www.snof.org/maladies/kearnsSayre.html
Syndrom Kearns-Sayre Oftalmoplegie, ptóza a mitochondriální myopatie před 20 lety věku Další příznaky : pigmentová retinitida a nejméně jeden z následujících příznaků: převodní srdeční porucha, mozečková ataxie, zvýšená koncentrace bílkoviny v likvoru (více než 100 mg/dl) Obvykle způsobeno delecemi či duplikacemi v mtDNA Pearsonův syndrom – anémie/pancytopenie, dysfunkce pankreatu a jater v dětství - přeživší přecházejí do Kearns-Sayre syndrom
Mitochondriální poruchy způsobené mutacemi v jaderné DNA
Defekty jaderné DNA jaderná DNA - replikace, transkripce, translace, oprava … asemblace, strukturální podjednotky…
defekty v genech pro strukturální podjednotky komplexů OXPHOS Leigh syndrom, kardiomyopatie, ataxie, encefalomyopatie, myoklonická epilepsie, atrofie optiku; hereditaární paragangliomy, …
defekty ve assemblačních genech COX – SURF-1, SCO2, SCO1, COX10, COX15, … ATPáza – ATP12, TMEM70
Defekty jaderné DNA Integrita a replikace mtDNA – thymidin fosforyláza ANT1, twinkle, polymeráza (POLG ) Transport proteinů Fission / fuse mitochondrií – OPA1 Stabilita mitochondriální membrány – Bartův syndrom
Leigh syndrom několik příčin defekt SURF1 těžké neurodegenerativní onemocnění dětská populace nekróza basálních ganglií a mozkového kmene fatální průběh
Nekompletní formy COX Chybění regulačních nc-kódovaných podjednotek Labilita subkomplexů porucha H+transportu
Defekty ATPázy jaderného původu TMEM70 Nástup v novoroz.věku
14/14
Úmrtí
7/14 (4; 3)
Žijící (≥3;≥5;≥10 let)
7/14 (3;2;3)
Kardiomyopatie
13/14
Hypotonie
12/13
Psychomotor.retardace
10/10
Hepatomegalie
6/14
Dysmorfie obličeje
5/14
Hyperlaktacidémie
14/14
3-methylglutakon.acidurie
12/12
ATP hydrolýza glykolýza, lipogeneza, glykogeneza, proteosyntéza
Hladovění - 3 fáze – časná fáze – glukoneogenetická adaptační fáze terminální fáze – kritická, celkový katabolizmus
Patobiochemie lačnění/hladovění Časná glukoneogenetická fáze – normoglykémie
Glykogenolýza v játrech Glukoneogeneza v játrech Coriho cyklus; Alaninový cyklus BCAA ve svalech a Gln (GIT, ledviny)
Patobiochemie lačnění/hladovění Adaptační fáze – hodiny/dny
po vyčerpání glykogenu útlum glukoneogenezy (glukóza z glycerolu)
spuštění lipolýzy – hormone sens.lipáza (↑ glucagon, adrenalin; ↓ insuline) glycerol v játrech β-oxidace mastných kyselin ve svalu, srdci, játrech, ledvinách ketogeneza (v játrech) a ketolýza (v mozku, svalech, srdci) snaha o zamezení katabolizmu bílkovin
Patobiochemie lačnění/hladovění Terminální/kritická fáze – dny/týdny
totální vyčerpání glykogenu, tuků proteokatabolizmus –
o úbytek svalů o omezená imunitní reakce (↓ Ig) o koagulopatie o porucha reparace tkání o nefuknční enzymy, transportéry – ↓ tvorba, ↓ ATP o…. o smrt
DMP a hladovění/lačnění Glykogenózy – ketotická hypoglykémie, příznak „druhého dechu“ Poruchy β-oxidace MK – neketotická hypoglykémie Poruchy ketogeneze – neketotická hypoglykémie Poruchy ketolýzy - hyperketotická hypoglykémie Organické acidurie (MMA, PA, Leucinóza, IVA, …), poruchy močovinového cyklu zamezení katabolizmu aminokyselin ketotické hypoglykémie, hyperamonémie ketoacidóza, laktátová acidóza
Děkuji za pozornost
View more...
Comments