Bulletin dětské endokrinologie

January 11, 2018 | Author: Anonymous | Category: N/A
Share Embed


Short Description

Download Bulletin dětské endokrinologie...

Description

Bulletin dětské endokrinologie Ročník 4. / číslo 2 / srpen 2013

Prezentace ze sympozia PRISM 2013

Achondroplázie v zrcadle umění

Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013

Bulletin dětské endokrinologie – redakce

ÚVODNÍ SLOVO

Vedoucí redaktor:

Vážení přátelé,

MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma

otevíráte nové číslo Bulletinu dětské endokrinologie, které je sestavené z prezentací na českém sympoziu PRISM 2013 konaném v Praze 12. 4. 2013 v hotelu Yasmin. Toto sympozium bylo opět v letošním roce věnované problematice růstu u dětí. Tentokrát te-

Redakční rada:

maticky vycházelo z mezinárodního sympozia PRISM v Berlíně, které jsme Vám představili již v minulém čísle.

MUDr. Ivana Čermáková Endokrinologický ústav, Praha 1

MUDr. Dana Novotná Pediatrická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Jana Černá Klinika dětského lékařství FN Ostrava

MUDr. Barbora Obermannová Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

se v tomto čísle také k polským zkušenostem s léčbou rekombinantním IGF-1 a představíme si některé studie,

MUDr. Marcela Dvořáková, Ph.D. Endokrinologický ústav, Praha 1

MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Plzeň

gistr pacientů léčených Increlexem.

MUDr. Božena Kalvachová, CSc. Endokrinologický ústav, Praha 1

doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

Hlavním motivem obou PRISM sympozií je diagnostika a léčba různých poruch růstu od těch nejběžnějších spojených s deficitem růstového hormonu až po raritní stavy úplné necitlivosti k růstovému hormonu. Vrátíme které se touto léčbou více zabývají. Závěrečné slovo pak má pan RNDr. Bláha, který představuje plánovaný re-

V prvních dvou prezentacích se zaměříme na poruchy morfogeneze a diferenciace hypofýzy. Na kazuistikách můžeme sledovat poruchy vývoje střední čáry mozku zasahující i oblast hypofýzy – od těch nejtěžších jako je anencefalie či anophatalmie přinášející nejen kombinované deficity hormonů, ale také výraznou stigmatizaci a mentální či senzorický deficit. Na druhé straně spektra poruch vývoje hypofýzy pak stojí jemné změny v její

MUDr. Stanislava Koloušková, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

MUDr. Jaroslav Škvor, CSc. Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem

prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

diferenciaci přinášející izolovaný deficit růstového hormonu nebo kombinované deficity, jako je tomu nejčastěji u pacientů s defektem genu PROP1. V posledních letech máme k dispozici stále více detailních informací o komplexním účinku růstového hormonu na buňky. Můžeme sledovat, jak růstový hormon spustí aktivací svého receptoru kaskádu dějů vedoucí až k tvorbě IGF-1 a jeho vazebných proteinů IGFBP3 a IGFALS. Porucha funkce proteinů zahrnutých do jednot-

MUDr. Olga Magnová Pediatrická klinika LF MU a FN Brno

doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

MUDr. David Neumann, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové

doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D. Dětská klinika LF UP a FN Olomouc

livých částí kaskády a následně porucha IGF-1, jeho receptoru a IGFALS má již svůj popsaný klinický obraz. Podle některých charakteristik jako je porodní hmotnost a délka, vývoj růstové rychlosti v průběhu dětství či hladiny růstového hormonu, IGF-1, prolaktinu, IGFBP3 a IGFALS lze jednotlivé poruchy růstu lépe zařadit a vybrat vhodnou léčbu. O léčbě poruch růstu spojených s nízkou hladinou IGF-1 se dočtete hned v několika zajímavých sděleních. Zároveň je zde diskutována také úspěšnost provádění IGF-1 generačního testu či bezpečnost a nežádoucí účinky léčby rekombinantním IGF-1.

Periodicita: 3× ročně Vychází:

V dalším příspěvku prof. Lebl navazuje článkem o achondroplázií na dlouhodobý seriál mapující vztah umění a medicíny. Na titulní fotografii tohoto čísla jste si jistě všimli fotky zobrazující slavné sochy Matyáše Bernarda

Místo vydání: Praha

Brauna, které byste našli v Novém Městě nad Metují.

Vydavatel: Ipsen Pharma Evropská 136, 160 00 Praha 6

Na závěr najdete odkaz na webové stránky: www.shortstature-forum.com, které jsou již dva roky k dispozici.

IČO: 61382671

Nově můžete využít kódu pro chytré telefony na rychlé vyhledání a spuštění stránek.

Evidenční číslo: MK ČR E 19597 Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele. Fotografie na titulní straně a na straně 44 jsou otištěny s laskavým svolením prof. MUDr. Jana Lebla, CSc.

Věřím, že nové číslo Bulletinu přinese do Vaší praxe opět zajímavé podněty pro diagnostiku i léčbu dětí s poruchou růstu. S přáním krásného podzimu Doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK v Praze a FN Motol, Praha

1

Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013

Defects of pituitary morphogenesis: Pathophysiology and clinical implications

FETAL MRI

FETAL ULTRASOUND

30th gestational week

30th gestational week

prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové

• Cleft lip and palate • Nose deformation • Abnormal brain development

Coronary view

mid-sagital view

Semilobar holoprosencephaly

Pituitary morphogenesis Pituitary differentiation

Defects of pituitary morphogenesis: Pathophysiology and clinical implications

Holoprosencephaly – Definition

Anterior neuronal ridge

T-pit PITX1 NEUROD1

Rathke‘s pouch

Oral ectoderm

Jan Lebl Hotel Yasmin, 12.4.2013

•A spectrum of forebrain malformations characterized by failure of the prosencephalon to form two lateral hemispheres.

Primary pituitary

ACTH

FSH LH

GH

PRL TSH

SHH, GLI2, PTCH, OTX2

•Morphologically a single telencephalic ventricle with continuity of the cerebral hemispheres across the midline.

HESX1

•Associated with a wide spectrum of craniofacial abnormalities.

PITX1 + PITX2 LHX3 + LHX4 PROP1 POU1F1 (PIT1)

From: Deal C (ed.) MRI in congenital hypopituitarism. Reproduced with permission from Remedica

Libuse at age 2½ months

Libuse

The unfortunate story of Libuse

Holoprosencephaly • Born from 6th pregnancy of a clinically healthy mother and father • Two previous miscarriages • Three healthy brothers (aged 10, 9, 5 years)

2

• • • • •

Libuse at age 2½ months

Born at 37th gestational week Birth weight 2240 g Apgar score 7-7-7 Two days oxygen-dependent Fed via nasogastric tube

3

Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013

Holoprosencephaly

Major clinical issues Neurogenic hypernatremia Defective thermoregulation Hyperprolactinemia Feeding problems ACTH deficiency

Alobar

Semilobar

Lobar

+++

++

+

+

-

-

Hypotelorism

++

++

++

Microcephaly

+++

++

+

Feeding problems

+++

++

+

++

++

++

+++

+++

+++

+

+

+

Midline facial defects Cyclopia

Seizures (due to heterotopia) Diabetes insipidus

Anterior pituitary dysfunction

Age 4 months

Libuše had increased frequency of clonic seizures of the extremities. They were associated with tonic extensor and flexor spasms, with apnea and desaturation. Between seizures she had continuous multifocal activity, oroalimentar automatisms and deviation of eyes with repetitive turning to the side. Anticonvulsant medications were administered with minimal effect.

Etiology of holoprosencephaly • 30-40% Specific chromosomal aberration • 25% Syndromic • 15% Single gene defect • ?% Other

• Periods of apnea became more prolonged and frequent by the end of the 4th month of life • Libuše died at 4 months of age • Autopsy: semilobar holoprosencephaly with normal pituitary

sonic hedgehog (SHH) c. 516G>A (p.Trp172Stop) / wild

heterozygote mutation Libuše

Key: c. = codon p. = protein

Pedigree - Genotype

Libuše

SHH – 30% of familial cases

4% of sporadic cases

PTCH – rare

Pedigree - Phenotype

Libor

Ema and Adam

Anophthalmia and hypopituitarism

‡

Two unrelated children referred within their first year of life for growth failure associated with anophthalmia, mild facial dysmorphism and partial hearing loss;

‡

Both found to suffer from profound growth hormone deficiency.

GLI2 – 1.8%

SHH – sonic hedgehog; Ptch – patched; Smo – smoothened Gli – Krüppel family members expressed in glioma cells From: Deal C (ed.) MRI in congenital hypopituitarism. Reproduced with permission from Remedica

4

5

Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013

Septo-optic dysplasia

Ema and Adam Genes implicated in both eye and pituitary morphogenesis encode transcription factors responsible for early embryonic development: „ SOX2 (SRY box-2) „ OTX2 (Orthodenticle homeobox 2) „ BMP4 (Bone Morphogenetic Protein 4) ‡ Of these, OTX2 is most frequently linked to anophthalmia-hypopituitarism syndrome. ‡

bilateral agenesis of eyes, optic nerves, chiasma and optic tracts

Septo-optic dysplasia

• Uni- or bilateral optic nerve hypoplasia linked to impaired vision of various severity (mild up to complete blindness) • developmental mid-line defects • pituitary hormone deficiency

(de Morsier syndrome)

anterior pituitary undetectable, pituitary stalk and posterior pituitary normally located other brain structures normal

OTX2

Septo-optic dysplasia

Hunt for the gene

Orthodenticle homeobox 2 (OTX2) is a transcription factor necessary for ocular and forebrain development; ‰ OTX2 loss of function mutation causes anophthalmia and combined pituitary hormone deficiency with a small anterior and ectopic posterior pituitary

‡

sequencing all exons of OTX2: „ negative in both children;

‡

sequencing all exons of SOX2: „ negative in both children;

‡

microarray analysis: „ two different de novo submicroscopic deletions of 14q22q23 in both children, sized 5.8 and 8.9 Mb, respectively and including deletion of one copy of OTX2.

‰

schizencephaly

Septo-optic dysplasia ectopia of gray matter

pineal gland cyst

Tajima T et al, JCEM 2009; 94: 314-319

50

14q22.2

51

52

53

14q22.3

54

55

14q23.1 56

57

58

Septo-optic dysplasia

14q23.2

59

60

61

62

63

Mb

Growth hormone treatment

Ema

Adam DDHD1

C14ORF166

SAV1 NIN

BMP4

NID2

ABHD12B

‡

LGALS3 DLGAP5

OTX2

PYGL

PTGER2

CNIH

ATG14

EXOC5

TRIM9

TXNDC16

GMFB

TBPL2

AP5M1

PSMC6

TMX1 FRMD6

STYX

KTN1

CGRRF1 SAMD4A

NAA30 C14ORF105

GCH1

GNG2

SLC35F4

FERMT2

SIX1

GPR135

DACT1

HIF1A

SIX4

JKAMP

SNAPC1 SYT16

MNAT1 TRMT5

RTN1

RHOJ

GPHB5 PPP2R5E WDR89 SYNE2

PCNXL4 DHRS7 PPM1A C14ORF39

WDHD1

GNPNAT1

ARID4A

TOMM20L C14ORF38 KIAA0586

KCNH5

SIX6 PRKCH

DAAM1

PSMA3

C14ORF101

CDKN3 FBXO34

PTGDR

ACTR10

PELI2

SLC38A6

SOCS4

MAPK1IP1L

TMEM30B

Nolen et al. 2006 Reis et al. 2011 Pat 1

Dateki et al. 2010

Hayashi et al. 2008

Wyatt et al. 2008 Pat 1 Delahaye et al. 2013 Pat 3

‡

Wyatt et al. 2008 Pat 2 Decipher 2177 Decipher 257464

Decipher 255207

Decipher 249147

2177: Absent auditory canal, Anophthalmia, Dysplastic ears, Fontanelles, delayed closure/large, Hypotonia (non-myopathic), Post-axial polydactyly of fingers, Prominent forehead/frontal bossing, Renal dysplasia, Sacral dimple/sinus, Transposition of the great arteries 257464: Cloudy corneae/sclerocornea, Mental retardation/developmental delay, Post-axial polydactyly of fingers 255207: Brachydactyly, Coloboma of iris, Generalized obesity, Late puberty in male, Mental retardation/developmental delay, Microcephaly, Patchy depigmentation of skin, Round face 249147: Broad face, Generalized obesity, Mental retardation/developmental delay

6

Growth hormone (25-33 ug/kg/day) only partially reversed progressive growth retardation, but did not lead to full catch-up growth as expected in children with profound growth hormone deficiency. Some additional genes affected by the continuous gene deletion syndrome may co-influenced the growth potential.

Body length/height (SDS)

14q22.1 chr 14:

0 -1

1

Age (years) 2

attenuation of corpus callosum

Septo-optic dysplasia defects of corpus callosum and fornix

3

Pt#1

Ø

-2 -3 -4

Ø

Pt#2

-5

7

Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013

Septo-optic dysplasia

• Sporadic, rarely autosomal recessive transmission of HESX1 defects • SOD may result also from defects in the FGFR1/FGF8/PROKR2 network, and, rarely, from OTX2, SOX2 or SOX3 mutations Raivio T et al, Genetic Overlap in Kallmann Syndrome, Combined Pituitary Hormone Deficiency, and Septo-Optic Dysplasia. JCEM 2012, 97 (4):E694-699

Septo-optická dysplázie Hormonální deficit

Novorozenecké příznaky

Poruchy diferenciace hypofýzy Patofyziologie a klinický obraz MUDr. Barbora Obermannová Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

}

GH hypoglykémie ACTH o kortisol TSH o tyroxin protrahovaný ikterus testikulární retence FSH, LH (dehydratace) (ADH)

Embryogeneze hypofýzy Poruchy diferenciace hypofýzy Patofyziologie a klinický obraz

Barbora Obermannová Jan Kutálek 1917-1987

Jan Kutálek 1917-1987

PROP1 ¾ PROP1 je zkratkou pro anglické „prophet of PIT1“, tedy v ƉƎĞŬůĂĚƵnjŶĂŵĞŶĄͣƉƌŽƌŽŬ;ƉƎĞĚĐŚƽĚĐĞͿĨĂŬƚŽƌƵ PIT1“. ¾ PROP1 ŐĞŶũĞĞdžƉƌŝŵŽǀĄŶǀ prvních týdnech gravidity, nejprve v ĚŽƌnjĄůŶşēĄƐƚŝZĂƚŚŬĞŚŽǀljĐŚůŝƉŬLJ͕ŶĄƐůĞĚŶĢ pak v její ŬĂƵĚŽŵĞĚŝĄůŶşŽďůĂƐƚŝ͘WŽƚĠĚŽĐŚĄnjş k ǀLJŚĂƐŶƵƚşũĞŚŽĨƵŶŬĐĞ͘ ¾ V ďƵŸŬĄĐŚnjƌĂůĠĂĚĞŶŽŚLJƉŽĨljnjLJƐĞũŝǎŶĞĞdžƉƌŝŵƵũĞ͘ Jan Kutálek 1917-1987

8

Jan Kutálek 1917-1987

9

Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013

¾ WZKWϭũĞŬůşēŽǀljƚƌĂŶƐŬƌŝƉēŶşĨĂŬƚŽƌŽǀůŝǀŸƵũşĐş ĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂĐŝƉƎĞĚŶşŚŽůĂůŽŬƵŚLJƉŽĨljnjLJǀƉƌƽďĢŚƵ embryogeneze.

,ŽƌŵŽŶĄůŶşĚĞĨŝĐŝƚLJ ¾ GH, Prl, TSH

¾ PROP1 mutace ũƐŽƵŶĞũēĂƐƚĢũŝĚŝĂŐŶŽƐƚŝŬŽǀĂŶŽƵ ƉƎşēŝŶŽƵŐĞŶĞƚŝĐŬLJƉŽĚŵşŶĢŶĠĨŽƌŵLJŬŽŵďŝŶŽǀĂŶĠŚŽ ĚĞĨŝĐŝƚƵŚŽƌŵŽŶƽŚLJƉŽĨljnjLJ;W,Ϳ v zemích ^ƚƎĞĚŶşĂ Východní Evropy ƐƉŽƉƵůĂĐşƐĞƐůŽǀĂŶƐŬljŵŝĂďĂůƚŝĐŬljŵŝ ƉƎĞĚŬLJ;ƉƎĞĚƉŽŬůĄĚĂŶljͣefekt zakladatele͞Ϳ͘

¾ LH, FSH

¾ sƉŽƉƵůĂĐŝĞƐŬĠZĞƉƵďůŝŬLJďLJůĂǀƌŽĐĞϮϬϬϱƉƌŽǀĞĚĞŶĂ ƐƚƵĚŝĞƵϳϰƉĂĐŝĞŶƚƽƐ CPHD ĚĢƚşŝĚŽƐƉĢůljĐŚ͘ ¾ ƚŽŚŽďLJůŽŝĚĞŶƚŝĨŝŬŽǀĄŶŽϭϳũĞĚŝŶĐƽ;ϮϯйͿƐ homozygotní/ƐůŽǎĞŶĢ heterozygotní mutací v PROP1 genu.

¾ Bylo provedeno ŚŝƐƚŽůŽŐŝĐŬĠǀLJƓĞƚƎĞŶşĚǀŽƵnjǀĢƚƓĞŶljĐŚ ŚLJƉŽĨljnjƵƉĂĐŝĞŶƚƽƐPROP1 ĚĞĨŝĐŝƚĞŵ͘dŬĄŸŽǀĠǀnjŽƌŬLJ ŽďƐĂŚŽǀĂůLJĞƉŝƚĞůŽǀĠďƵŸŬLJ͕ŶĞďLJůLJƉƌŽŬĄnjĂŶĠďƵŶĢēŶĠ ĂƚLJƉŝĞ͕ŝŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝĞƉƌŽŬĄnjĂůĂnjĂƐƚŽƵƉĞŶşǀƓĞĐŚ ďƵŶĢēŶljĐŚůŝŶŝşƉƌŽĚƵŬƵũşĐşĐŚŚŽƌŵŽŶLJŚLJƉŽĨljnjLJ͕ĐŽǎ ƉƎŝƉŽŵşŶĄƉƎşďƵnjŶŽƐƚƐĞƐƚƎĞĚŶşŵůĂůŽŬĞŵŚLJƉŽĨljnjLJ.

obvyklý

variabilní ŵŽǎŶljēĂƐŶljŚLJƉŽŐŽŶĂĚŝƐŵƵƐ Ɛ ĐŚLJďĢŶşŵƐƉŽŶƚĄŶŶşƉƵďĞƌƚLJ͕ĂůĞŝ ƐƉŽŶƚĄŶŶşƉƵďĞƌƚĄůŶşǀljǀŽũĂĨĞƌƚŝůŝƚĂ

¾ ACTH

PROP1 gen 5’

3’

E

Exon 1

Exon 2

Exon 1

Exon 2

Exon 3

5’

3’

ZE

Exon 3

;LJŐŵƵŶƚ-'ſƌƐŬĂĞƚĂů͖͘:WĞĚŝĂƚƌŶĚŽĐƌŝŶŽůDĞƚĂďϮϬϬϵͿ͘

¾ ēŬŽůŝǀǀĞůŝŬŽƐƚŚLJƉŽĨljnjLJŵƽǎĞďljƚƵƚĢĐŚƚŽƉĂĐŝĞŶƚƽ ǀljƌĂnjŶĢnjǀĢƚƓĞŶĂŶĞŶşŝŶĚŝŬŽǀĄŶĂŶĞƵƌŽĐŚŝƌƵƌŐŝĐŬĄ intervence͕njǀůĄƓƚĢŬĚLJǎƉƎĞĚƉŽŬůĄĚĄŵĞƉŽƐƚƵƉŶljǀljǀŽũ ĚŽŚLJƉŽƉůĄnjŝĞŚLJƉŽĨljnjLJǀĚŽƐƉĢůŽƐƚŝ.

ēĄƐƚĞēŶljĂŽďǀLJŬůĞͣlate ŽŶƐĞƚ͞

Protein

N

150delA (1bp): zkrácený, QHIXQNþQtSURWHLQ

;Lebl :͕sŽƐĄŚůŽ:͖et.al, Eur J Endocrinol ϮϬϬϱ͖ϭϱϯ͗ϯϴϵ–ϯϵϲͿ

C

Transactivation domain

Homeodomain

1

223

301delGA (2bp): ]NUiFHQêQHIXQNþQtSURWHLQ

Vallette-Kasic S et al., Topical Endocrinol

ǀĢŬĚŝĂŐŶſnjLJŚŽƌŵŽŶĄůŶşĐŚĚĞĨŝĐŝƚƽ

¾ Pokud dojde k ĚĞĨŝĐŝƚƵWZKWϭĨĂŬƚŽƌƵǀƉƌƽďĢŚƵ ĞŵďƌLJŽŐĞŶĞnjĞƐĞůŚĄǀĄĂŬƚŝǀĂĐĞŐĞŶƵŬſĚƵũşĐş ŶĄƐůĞĚƵũşĐşƚƌĂŶƐŬƌŝƉēŶşĨĂŬƚŽƌ;WKhϭ&ϭͬW/dϭͿĂƚşŵŝ ĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂĐĞŚLJƉŽĨLJnjĄƌŶşĐŚďƵŶĢŬŶĂŶĢŵnjĄǀŝƐůljĐŚ ;ƐŽŵĂƚŽƚƌŽƉLJ, laktotropy a tyreotropyͿ͘

¾ Delece ϮďƉGA v nukleotidech Ϯϵϲ– ϯϬϮ ;ĚĞůϯϬϭ͕'ϯϬϮ͖ϮϵϲĚĞů'Ϳ

¾ Delece 1 bp A v nukleotidu ϭϱϬ ;ϭϱϬĚĞůͿ

¾ WZKWϭƐĞŶĞĞdžƉƌŝŵƵũĞǀ kortikotropech, jejich ĨƵŶŬĐĞũĞǀƓĂŬnjĄǀŝƐůĄŶĂƐŝŐŶĄůĞĐŚnj ŽƐƚĂƚŶşĐŚďƵŶĢŬ ĂĚĞŶŽŚLJƉŽĨljnjLJ͕ũĞũŝĐŚǎĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂĐĞũĞƉƎŝĚĞĨĞŬƚƵ ƚŽŚŽƚŽĨĂŬƚŽƌƵƉŽƌƵƓĞŶĂ;ůĂƚĞŽŶƐĞƚd,ĚĞĨŝĐŝƚͿ͘

ĞůĂĚŽĞLJĞƚĂů͕ϭϵϵϵ

'ĞŽŐƌĂĨŝĐŬljǀljƐŬLJƚ͗WZKWϭͬW,WƚƐ

'''''''ddd'''',ƵŵĂŶ

¾ WZKWϭũĞƐŝĐĞŶĞnjďLJƚŶljƉƌŽĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂĐŝ gonadotropních ďƵŶĢŬ͕ŶĞǀƓĂŬƉƌŽũĞũŝĐŚ determinaci.

Ъ͞/',͟ ǀĞǀĢŬƵ 6 ůĞƚ

EĞũēĂƐƚĢũŝŵƵƚŽǀĂŶĠĂůĞůLJPROP1

GGGGGGGG ,ƵŵĂŶ ĢĚŝēŶŽƐƚǀƓĞĐŚĚŽƉŽƐƵĚƉŽƉƐĂŶljĐŚŵƵƚĂĐşũĞ ĂƵƚŽƐŽŵĄůŶĢƌĞĐĞƐŝǀŶş

¾ ĂƐƚĠ ͻ Czech 17/74 ͻ ZƵƐƐŝĂ ϴͬϭϰ ͻ Hungary ϭϱͬϯϱ ͻ Poland ϯϳͬϱϬ ͻ 'ĞƌŵĂŶLJϱͬϭϳ ͻ Portugal ϭϵͬϰϲ ͻ Brazil ϵͬϰϬ

¾ snjĄĐŶĠ ͻ Japan ͻ Korea ͻ ƵƐƚƌĂůŝĂ ͻ Nether. ͻ England ͻ Spain ͻ Chile

Ϭͬϳϭ ϬͬϭϮ Ϭͬϯϯ Ϭͬϳϵ ϬͬϮϳ Ϭͬϯϲ ϬͬϮϯ

¾ ŶĢŬƚĞƎşWZKWϭƉĂĐŝĞŶƚŝŵŽŚŽƵďljƚŬůĂƐŝĨŝŬŽǀĄŶŝũĂŬŽͣIGHD“

KďũĞŵŚLJƉŽĨljnjƉƎŝũĞĚŶŽƌĄnjŽǀĠŵDZ/ǀLJƓĞƚƎĞŶşƵWZKWϭ ƉĂĐŝĞŶƚƽ;ŶсϴϮ͖ŵсϰϮ͕ĨсϰϬͿǀnjĄǀŝƐůŽƐƚŝŶĂǀĢŬƵ͘

DŽƌĨŽůŽŐŝĞŚLJƉŽĨljnjLJ

9 mm (+7.5 SD)

13.4 y (F)

20 mm (+18.4 SD)

11 mm (+7.1 SD)

3000

3000

(a) 2000

1000

WƎĞĚĐŚĄnjĞũşĐşƉŽnjŽƌŽǀĄŶşƉŽƐƚŝǎĞŶljĐŚƉĂĐŝĞŶƚƽƉƌŽŬĄnjĂůĂ ŵĢŶşĐşƐĞŽďũĞŵŚLJƉŽĨljnjLJƵƉĂĐŝĞŶƚƽƐWZKWϭĚĞĨŝĐŝƚĞŵ.

;WĂƌŬƐ:^͕ĞƚĂů͕:ůŝŶŶĚŽĐƌŝŶŽůDĞƚĂďϭϵϵϵͿ

119/57/9

(b)

2000

0/0/6

0

0

10

20

30

40

50

60

70

0

10

20

30

40

50

60

-1.36 SDS

16/0/4

70

-2.10 SDS

-3.81 SDS

0/0/4

10/0/0

Age (years)

¾ ŝĨĄnjŝĐŬĄŬƎŝǀŬĂƐƉŽƐƚƵƉŶljŵŶĂƌƽƐƚĄŶşŵŚLJƉĞƌƉůĄnjŝĞŚLJƉŽĨljnjLJǀ

ĚĢƚƐƚǀşƐŵĂdžŝŵĞŵǀĂĚŽůĞƐĐĞŶĐŝ;Ϯ͘ĚĞŬĄĚĂǎŝǀŽƚĂͿŶĄƐůĞĚŽǀĂŶljŵ ƉŽƐƚƵƉŶŽƵƌĞŐƌĞƐşǀƉƌƽďĢŚƵĚŽƐƉĢůŽƐƚŝĂǎĚŽƐƚĄĚŝĂŚLJƉŽƉůĄnjŝĞ hypofýzy. ;KďĞƌŵĂŶŶŽǀĂ͕ĞƚĂů͕,ŽƌŵŽŶĞZĞƐĞĂƌĐŚŝŶWĂĞĚŝĂƚƌŝĐƐ͕ϮϬϭϭͿ

10

8/4/0

1000

8/2/0 0

Age (years)

¾

Pituitary volume (mm3)

12.1 y (F)

Pituitary volume (mm3)

5.2 y (M)

^ůŽǎĞŶljŚĞƚĞƌŽnjLJŐŽƚ ϭϱϬĚĞůͬϯϬϭĚĞů'

Mutované alely PROP1 – geografický ǀljƐŬLJƚ

0/0/10

0/0/0

C112-124del

6/0/8 0/0/0

ϮďƉͬϭďƉͬŽƐƚĂƚŶş

-4.28 SDS

-4.92 SDS

-5.01 SDS

-2.05 SDS

11

Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013

Malý vzrůst na podkladě deficitu IGF-1 a rezistence k IGF-1

WKhϭ&ϭ;W/dϭͿ ¾ POU1F1 ďLJůŶĞũĚƎşǀĞŝĚĞŶƚŝĨŝŬŽǀĄŶũĂŬŽƌĞŐƵůĄƚŽƌ ƚƌĂŶƐŬƌŝƉĐĞŐĞŶƵƉƌŽƌƽƐƚŽǀljŚŽƌŵŽŶ- ',ϭ͕ƉŽnjĚĢũŝ ďLJůĂǀĂnjĞďŶĄŵşƐƚĂƉƌŽW/dϭŶĂůĞnjĞŶĂǀ ƉƌŽŵŽƚŽƌƵWZ> a TSHE genu.

doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5

¾ ĂēĄƚĞŬĞdžƉƌĞƐĞPOU1F1 genu je na konci ĞŵďƌLJŽŶĄůŶşŚŽǀljǀŽũĞǎůĄnjLJĂĞdžƉƌĞƐĞƉƎĞƚƌǀĄǀĄƉŽĐĞůlj ǎŝǀŽƚũĞĚŝŶĐĞ͘ ¾ &ĂŬƚŽƌWKhϭ&ϭƵŬŽŶēƵũĞĞŵďƌLJŽŶĄůŶşǀljǀŽũ ĂĚĞŶŽŚLJƉŽĨljnjLJ͕ƚĂƉƎŝũĞŚŽŝŶƚĂŬƚŶşĨƵŶŬĐŝũĞũŝǎƉůŶĢ ĚŝĨĞƌĞŶĐŽǀĂŶĄ͕njƌĂůĄĂǀƓĞĐŚƉĢƚďƵŶĢēŶljĐŚƚLJƉƽ ƐĞĐĞƌŶƵũĞŬŽŵƉůĞƚŶşĐŚƓĞƐƚŚŽƌŵŽŶƽĂĚĞŶŽŚLJƉŽĨljnjLJ͘

¾ hēůŽǀĢŬĂǀĞůŵŝǀnjĄĐŶlj͕ƉŽƉƐĄŶŽƉŽƵnjĞŶĢŬŽůŝŬƉƎşƉĂĚƽ͘ ¾ ĢĚŝēŶŽƐƚŵƽǎĞďljƚĂƵƚŽƐŽŵĄůŶĢƌĞĐĞƐŝǀŶş i dominantní.

Růst člověka do výšky je velmi komplexní proces vyžadující fungující hormonální interakce i dostatek živin a energie. V prenatálním období jsou hlavními faktory řídícími růst především IGF-1, IGF-2 a inzulín. O porodní hmotnosti a délce spolurozhodují také chromozomální odchylky, které jsou často spojeny s řadou dalších problémů. V postnatálním období dostává hlavní slovo růstový hormon, jehož působení na buňku je komplexní. Růstový

¾ >ŝĚƐŬljPOU1F1 ŐĞŶďLJůůŽŬĂůŝnjŽǀĄŶŶĂĐŚƌŽŵŽnjŽŵ ϯƉϭϭ͕ƐĞƐƚĄǀĄnj ƓĞƐƚŝĞdžŽŶƽ ĂŬſĚƵũĞƉƌŽƚĞŝŶŽǀlj ƉƌŽĚƵŬƚŽϮϵϭĂŵŝŶŽŬLJƐĞůŝŶĄĐŚ͘ ¾ POU1F1 protein ŽďƐĂŚƵũĞƚƎŝĨƵŶŬēŶşĚŽŵĠŶLJ͕WKhƐƉĞĐŝĨŝĐŬŽƵĚŽŵĠŶƵ;WKh-^ͿĂWKh-homeodoménu ;WKh-,Ϳ͕ƚLJũƐŽƵnjŽĚƉŽǀĢĚŶĠnjĂǀLJƐŽĐĞƐƉĞĐŝĨŝĐŬŽƵ ǀĂnjďƵŶĂƉƌŽŵŽƚŽƌLJĐşůŽǀljĐŚŐĞŶƽ͘dƎĞƚşƚƌĂŶƐ-ĂŬƚŝǀĂēŶş ĚŽŵĠŶĂnjĂŚĂũƵũĞĂŬƚŝǀĂĐŝĞdžƉƌĞƐĞĐşůŽǀĠŚŽŐĞŶƵ͘

hormon aktivuje svůj receptor, což umožní jeho fosforylaci, na které se podílejí proteiny z JAK-STAT kaskády.

,ŽƌŵŽŶĄůŶşĚĞĨŝĐŝƚLJ ¾ GH, Prl

ǀǎĚLJ͕ǀĞůŵŝēĂƐŶljĂƚĢǎŬlj ƚĢǎŬĄƌƽƐƚŽǀĄƌĞƚĂƌĚĂĐĞ

Aktivované molekuly STAT (především STAT5b) jsou pak přenašeči signálu do jádra buňky, kde spustí aktivaci genů pro IGF-1, IGFBP3 a IGFALS. Tyto proteiny jsou následně uvolněny do krve, kde vytvoří vazebný komplex udržující IGF-1 déle aktivní. Po uvolnění z vazby působí IGF-1 endokrinním, parakrinním či autokrinním způ-

¾ TSH ƉŽƐƚƵƉŶĢƉƌŽŐƌĞĚƵũşĐş͕ŶĞũƉƌǀĞ njďLJƚŬŽǀŽƵƉƌŽĚƵŬĐŝd^,njĂũŝƓƛƵũşW/dϭŶĞnjĄǀŝƐůĠ ƚŚLJƌĞŽƚƌŽƉLJ͕ũĞũŝĐŚǎĨƵŶŬĐĞǀƓĂŬƉŽƐƚƵƉŶĢnjĂŶŝŬĄ ƉƎŝŶĞĚŽƐƚĂƚĞēŶĠƐƚŝŵƵůĂĐŝnj ŽƐƚĂƚŶşĐŚďƵŶĢŬ

sobem a aktivuje svůj IGF-1 receptor. Výsledkem této aktivace jsou pak vlastní metabolické a mitotické děje

¾ LH, FSH

ŶĞƉƎşƚŽŵĞŶ

Na každém místě kaskády reakce na růstový hormon může nastat porucha, která ve svém důsledku vede

¾ ACTH

ŶĞƉƎşƚŽŵĞŶ

k malému vzrůstu. Klasickým příkladem je Laronův syndrom způsobený změnou receptoru pro růstový hormon,

vedoucí k růstu organismu.

který není schopen přenést signál do buňky. Podobný obraz vytvoří také nefunkční molekula samotného růstového hormonu neschopná receptor aktivovat. Tyto děti mají normální porodní délku a váhu, mírnou (či výraznou) stigmatizaci zahrnující vysoké čelo, široký kořen nosu a hypoplázii střední části obličeje, nízkou hladinu IGF-1 a IGFBP3 při normální či vysoké hladině růstového hormonu. Lékem volby u tohoto velmi malého vzrůstu je rekombinantní IGF-1. Porucha molekuly STAT5b se projevuje velmi malým vzrůstem bez specifické stigmatizace spojeným s různým stupněm imunodeficitu a mírně zvýšenou hladinou prolaktinu. Také tyto děti se léčí výhradně

DŽƌĨŽůŽŐŝĞŚLJƉŽĨljnjLJ

IGF-1 nebo jeho kombinací s růstovým hormonem. Poruchy molekuly IGF-1 jsou spojené vždy s velmi výraznou intrauterinní růstovou retardací stejně jako stavy způsobené poruchou receptoru pro IGF-1. Ty mohou nastat také u dětí s delecí v oblasti 15q26.3 obsahující gen pro IGF-1 receptor. Děti s deficitem IGF-1 mají normální

ĢŬƵũŝnjĂƉŽnjŽƌŶŽƐƚ

hladinu růstového hormonu, velmi nízkou či naopak velmi vysokou hladinu IGF-1 (v případě, že je mutovaná nefunkční molekula IGF-1), IGFBP3, IGFALS a prolaktin jsou v normě. Diagnosticky může někdy pomoci IGF-1 generační test, léčba zahrnuje především rekombinantní IGF-1 případně kombinaci s růstovým hormonem. Zajímavou skupinou jsou také děti s deficitem IGFALS – drobné vazebné bílkoviny udržující aktivní IGF-1 ve vazbě

DŽƌĨŽůŽŐŝĞŚLJƉŽĨljnjLJďljǀĄŶŽƌŵĄůŶşǀ ĚŽďĢŶĂƌŽnjĞŶş͕ v ƉƌƽďĢŚƵǎŝǀŽƚĂǀƓĂŬƐĞƐƚĄǀĄŚLJƉŽƉůĂƐƚŝĐŬŽƵ. ¾

12

na IGFBP3. Deficit IGFALS se projevuje malým vzrůstem, který ale není tak výrazný jako v předchozích případech, opožděnou pubertou bez spurtu, nízkou hladinou IGF-1 a IGFBP3.

13

Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013

Poruchy růstu na podkladě deficitu IGF-1 jsou sice vzácné, ale vždy velmi závažné s cílovou výškou hluboko pod

67$7E

67$7E

běžnou populací. Jejich diagnostika je komplexní a léčba by měla být volena přesně podle patofyziologického

VLJQDOWUDQVGXFHUDQGDFWLYDWRURIWUDQVFULSWLRQ

VLJQDOWUDQVGXFHUDQGDFWLYDWRURIWUDQVFULSWLRQ

podkladu poruchy růstu. I když se s těmito dětmi v našich podmínkách setkáváme málo, jsou pro nás stálou

‡ ‡

diagnostickou a terapeutickou výzvou.

‡ ‡

6LJQiOQtPROHNXODSURVWXSXMtFtGRMiGUDSRDNWLYDFL*+5 *+5MHþOHQVXSHUURGLQ\F\WRNLQRYêFKUHFHSWRUĤ -$.67$7V\VWpP  67$7EPXVtEêWIRVIRU\ORYDQê PXWDFHPĤåH SRVWLKQRXWVFKRSQRVWIRVIRU\]DFH  )HQRW\S]DKUQXMHLPXQRGHILFLWUĤ]QpWtåH

‡ ‡ ‡ ‡

6LJQiOQtPROHNXODSURVWXSXMtFtGRMiGUDSRDNWLYDFL*+5 *+5MHþOHQVXSHUURGLQ\F\WRNLQRYêFKUHFHSWRUĤ -$.67$7V\VWpP  67$7EPXVtEêWIRVIRU\ORYDQê PXWDFHPĤåH SRVWLKQRXWVFKRSQRVWIRVIRU\]DFH  )HQRW\S]DKUQXMHLPXQRGHILFLWUĤ]QpWtåH  +HPRUKDJLFNiYDULFHOD „ (N]pP\ „ 3OLFQtILEUR]D „ FKURQLFNpSOLFQtRQHPRFQČQt „ ,QWHUVWLFLiOQtSQHXPRQLH SQHXPRF\VWRYi  

 „ +HPRUKDJLFNiYDULFHOD „ (N]pP\ „ 3OLFQtILEUR]D „ FKURQLFNpSOLFQtRQHPRFQČQt „ ,QWHUVWLFLiOQtSQHXPRQLH SQHXPRF\VWRYi  

„

2EUi]HN]ZZZV\QWKHWHNFRP

2EUi]HN]ZZZV\QWKHWHNFRP

0DOêY]UĤVWQDSRGNODGČ GHILFLWX,*)-DUH]LVWHQFHN ,*)-1

ÒþLQHN*+QDEXĖNX ‡ ‡

*+VHYiåHQD*+5 UHFHSWRU  ,QLFLXMHNRPSOH[QtVLJQiOQt NDVNiGXYHGRXFtNSURGXNFL IGF-,*)%3-$/6  „

âWČSiQND3UĤKRYi )10RWRO3UDKD

„

„

67$7E ‡ ‡ ‡ ‡

3RYD]EČQDUHFHSWRUGRMGHN Y\Yi]iQt-$.]F\WRSODVP\ –SRGtOtVHQDIRVIRU\ODFL UHFHSWRUX 1iVOHGQČMHDNWLYRYiQ67$7 NWHUêMHVLJQiOQtPROHNXORXY SĜHQRVXLQIRUPDFHGRMiGUD 9MiGĜH–DNWLYDFHWUDQVNULSFH IGF-DGDOãtFKSURWHLQĤ

‡ ‡ ‡ ‡ ‡

 ‡ ‡

/DURQĤYV\QGURP „

‡

‡

PXWDFHSRVWLKXMt H[WUDFHOXOiUQtGRPpQX 

‡ ‡

'DOãtFKPXWDFtY UĤ]QêFKþiVWHFKUHFHSWRUX

‡

WUDQVPHEUiQRYi LQWUDFHOXOiUQtGRPpQD KRPR]\JRWLQHERVORåHQt KHWHUR]\JRWL

‡

„ „

‡

‡ ‡ ‡



‡

‡ ‡ ‡

‡

9ê]QDPQpSUHQDWiOQtSĤVREHQt–SURWRYêUD]Qp ,8*5 3UHQDWiOQtYOLYQDYêYRMPR]NXDYQLWĜQtKRXFKD VHQ]RULQHXURQiOQtKOXFKRWD  VWLPXODFHQHXURJHQH]HV\QDSWRJHQH]HD P\HOLQL]DFH–]iFKUDQDQHXURQĤSĜHGDSRSWR]RX  5Ĥ]QpPXWDFH „ „

GHOHFH–QHGHWHNRYDWHOQp,*)-1 LQDNWLYQtPROHNXOD–QHVFKRSQRVWYD]E\QDUHFHSWRU

'ČWLVQRUPiOQt3+WČåNRXUĤVWRYRXSRUXFKRXLPXQRGHILFLWHPD SURODNWLQHP

IGF-MHFHQWUiOQtUHJXOiWRUGpON\åLYRWDVDYFĤ P\ãLV,*)5-PDMtRGHOãtåLYRW  

IGF-1 JHQ- GHOHFH

0XWDFHYJHQXIGF-1

‡ 5RVHQIHOG&OLQLFDO$GYDQFHVLQ3HGLDWULF(QGRFULQRORJ\ )RFXV21*URZWKKRUPRQH'HILFLHQF\

5HFHSWRUSUR*+

5HFHSWRUSUR*+ ‡

3RXYROQČQtGRNUYH–IGF- ,*)%3D$/6WYRĜtNRPSOH[ IGF-VHSRXYROQČQt] NRPSOH[XYiåHQD,*)-5 UHFHSWRU 

3+3'QRUPiOQt 6'6YêãN\-Då- -Då-6'  6WLJPDWL]DFHQH  3XEHUWDRSRåGČQiEH]VSXUWX *+YQRUPČQHER]YêãHQp IGF-1VQtåHQp -6'  ,*)%3VQtåHQp $/6VQtåHQp 3URODNWLQPĤåHEêWPtUQČ]YêãHQê FK\EtQHJDWLYQt]SČWQi YD]EDYWXEXORLQIXQGLEXOiUQtFKQHXURQHFK   /pþED,*)QHERNRPELQDFHV*+

,*)-JHQ

‡

3+3'QRUPiOQt 6'6YêãN\-Då- -Då-  6WLJPDWL]DFHY\VRNpþHORK\SRSOi]LHVWĜHGQtþiVWLREOLþHMH ãLURNêNRĜHQQRVX 3XEHUWDRSRåGČQiEH]VSXUWX *+YQRUPČQHER]YêãHQp IGF-1VQtåHQp ,*)%3VQtåHQp $/6VQtåHQp 3URODNWLQPĤåHEêWPtUQČ]YêãHQê /pþEDIGF-QHERNRPELQDFHV*+ 5RVHQEORRP-&(0-

 5RVHQEORRP-&(0-

14

'ČWLVQRUPiOQt3+WČåNRXUĤVWRYRXSRUXFKRXDVWLJPDWL]DFt

:RRGV1(-0-

:DOHQNDPS-&(0-

15

Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013

IGF-1 JHQ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡

,*)$/6 $/6 $FLG-ODELOHVXEXQLW

3+3'Yê]QDPQi,8*5 Då-6'  6'6YêãN\-Då- -Då-6'  6WLJPDWL]DFHPLNURFHIDOLHKOXFKRWD305PLNURJQDFLH,5  3XEHUWDRSRåGČQi *+YQRUPČQHER]YêãHQp IGF-1QHGHWHNRYDWHOQpQHERQt]NpQHERYHOPLY\VRNp ,*)%3YQRUPČQHER]YêãHQp $/6YQRUPČQHER]YêãHQp 3URODNWLQYQRUPČ  /pþED,*)QHER*+QHERNRPELQDFH

‡

GČOiWHUFLiOQtNRPSOH[V ,*)D,*)%3

‡ ‡

 ‡

‡

]Y\ãXMHYê]QDPQČSRORþDV ~þLQNX,*)-L,*)%3  5\FKOiSURWHROê]DDU\FKOê YVWXS,*)-GRWNiQt–DOH PĤåHEêWNRPSHQ]RYiQR SDUDNULQQtDDXWRNULQQt VHNUHFtSĜL]YêãHQpSURGXNFL GH

‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡

+HWHUR]\JRWSURQRQ-VHQFHPXWDFL $EX]]DKDE1(-0-

,*)$/6

,*)$/6 ‡ ‡ ‡ ‡

6RXUR]HQFLVKRPR]\JRWQt PXWDFt 2SRåGČQiSXEHUWD 2VWHRSHQLH K\SHULQ]XOLQHPLH 

‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡

‡

'ČWLVYêUD]QêP,8*5DY\VRNêP,*)-UHDJXMtFtãSDWQČQD5+ 6ORåHQêKHWHUR]\JRW

9\ãHWĜHQtGČWtV-6'YêãN\

3+3'QRUPiOQtQHERPDOi 6'6YêãN\-Då- 3XEHUWDYê]QDPQČRSRåGČQiEH]VSXUWX *+YQRUPČQHER]YêãHQp IGF-VQtåHQpDåH[WUpPQČQt]Np ,*)%3VQtåHQp–QLåãtQHå,*)-1 $/6VQtåHQp QHGHWHNRYDWHOQp  3URODNWLQYQRUPČ 2VWDWQtVQtåHQiNRVWQtGHQ]LWD-QČNG\LQ]XOtQRYi UH]LVWHQFH  /pþEDQLF*+QHERNRPELQDFH*+,*)- ãSDWQi RGSRYČćQDUĤVWRYêKRUPRQ 

‡

‡

‡

‡

‡ +HVV&OLQ(QGRFULQRO0DU

'ČWLVSRPDOXMGRXFtSXEHUWRXEH]VSXUWXVY\ORXþHQêPGHILFLWHP*+

3ĜHY]DWR]'RPHQp%HVW3UDFWLFH& 5HVHDUFK&OLQLFDO(QGRFULQRORJ\&0HWDEROLVP- 3ĜHY]DWR]'RPHQp%HVW3UDFWLFH& 5HVHDUFK&OLQLFDO(QGRFULQRORJ\&0HWDEROLVP-

,*)5 UHFHSWRU

3+3'YêUD]Qp,8*5–DOHIHQRW\SPĤåHEêWLPtUQČMãt 6'6YêãN\-Då- -Då-6'   6WLJPDWL]DFHPLNURFHIDOLH 3XEHUWDYQRUPČ *+YQRUPČQHER]YêãHQp IGF-YQRUPČQHER]YêãHQp Då6'  ,*)%3YQRUPČ $/6 3URODNWLQ  /pþEDGČWLVGHOHFtTUHDJXMtPtUQČQDOpþEX*+

2EUi]HNMH]1DW5HY*DV+HS-

'ČWLVYêUD]QRX,8*5DYêUD]QRXSRUXFKRXUĤVWXãSDWQRXUHDNFtQD OpþEX*+DþDVWRV305



,*)5 UHFHSWRU

,*)5

*+5'ČWLVQRUPiOQt3+WČåNRXUĤVWRYRX SRUXFKRXDVWLJPDWL]DFt 6'6,*)64 mIUO IGF-I ĂƌŽŶƽǀ syndrom – ',insenzitivita

Deficit IGF-I ‡ >ĂƌŽŶƽǀ syndrom ‡ ƉŽŬƌŽēŝůĄjaterní cirhóza ‡ ƐƚĄƎşƐŬĂƌĚŝŽǀĂƐŬƵůĄƌŶşŵŝĂŶĞƵƌŽůŽŐŝĐŬljŵŝ chorobami (somatopauza..) ‡ IUGR ---------------------------------------------------ƉƎĞĐŚŽĚŶlj;ƉŽƉĄůĞŶŝŶLJ͕ŬĂƚĂďŽůŝĐŬĠƐƚĂǀLJ͕ƉŽKW͘͘Ϳ

‡ ‡ ‡ ‡ ‡

ĚĞĨŝĐŝƚ',ƌĞĐĞƉƚŽƌƵ;ŶĞũēĂƐƚĢũŝͿ ƉŽƌƵĐŚĂƐŝŐŶĄůŶşŚŽƉƎĞŶŽƐƵ',-',Z porucha IGF-I syntézy deficit IGF-I receptoru ƉŽƌƵĐŚĂƐŝŐŶĄůŶşŚŽƉƎĞŶŽƐƵ/'&-I / IGF-I receptor --------------------------------------------------------normální nebo ǀLJƐŽŬĠŚůĂĚŝŶLJ',͕ŶĞƐĐŚŽƉŶŽƐƚƚǀŽƌďLJ

IGF-I i IGF IBP-3 …

IGF-I hormon Human conditions of insulin-like growth factor-I ( IGF-I) deficiency

‡ polypeptid, 70 amk

Juan E Poche and Inma Castilla-Cortázar

‡ ƷēŝŶŬLJ endokrinní, para-, autokrinní ‡ ǀŽďĢŚƵƉƎşƐŶĢ regulován BP 1-6 .. ‡ vazba na IGF-IR ĂƚĠǎŶĂŝŶnjƵůŝŶ-R

Universidad CEU San Pablo, Madrid Journal of Translational Medicine 2012, 10:224

‡ >60% homologní s IGF-II ±50% s proinzulinem

ƐĞŬƌĞēŶşǀůŝǀGH, nutriceї játra (75%) нƚŬĄŸŽǀĢƐƉĞĐŝĨŝĐŬĠĨĂŬƚŽƌLJ ;ϮǀĚĢůŽnjĞ͕&^,ǀ ovariích...) ternární komplex ;н>^н/'&W-3) ƉƌŽĚůƵǎƵũĞ ŽďĢŚŽǀljƉŽůŽēĂƐ IGF1-BP3 má vlastní efekt їďƵŶĢēŶljƌƽƐƚ͕apoptoza

>ĂƌŽŶƽǀ syndrom - klinika ‡ porodní délka je kratší (42-47 cm) ‡ njƉŽŵĂůĞŶĄƌƽƐƚŽǀĄƌLJĐŚůŽƐƚ͕ŵĞŶƓşŵŽnjĞŬ͕ ŚLJƉŽƉůĂƐŝĞƐƚƎĞĚŶşĐŚƉĂƌƚŝşŽďůŝēĞũĞ͕ŵĞŶƓş srdce, akromikrie͕ƐůĂďƓşƐǀĂůŽǀŝŶĂ;ĐŚƽnjĞ njƉŽǎĚĢŶĄͿ͕osteopenie͕ƚĞŶŬĄ͕ĨƌĂŐŝůŶşŬƽǎĞ͕ vlasy, nehty, modré sklery ‡ njƉŽǎĚĢŶşŬŽƐƚŶşŵĂƚƵƌĂĐĞ͕ĚĞŶƚŝĐĞ͕ƉƵďĞƌƚLJ͕ ƉŝƐŬůĂǀljŚůĂƐ͘͘͘ ‡ ƐĞdžƵĄůŶşǀljǀŽũͬĐŚŽǀĄŶşĂƌĞƉƌŽĚƵŬĐĞŶŽƌŵĄůŶş

IUGR ‡ ĞŶĚŽŬƌŝŶŶşƉƌŽƐƚƎĞĚşĨĞƚƵƐ/h'Z͗ љinzulinemie љ/'&/͕//͕Wϯј',Ă/'&/Wϭ ‡ /'&/ĚĞĨŝĐŝƚŶşŵĂũşŶĞƵƌŽůŽŐŝĐŬĠƉŽƐƚŝǎĞŶş ‡ ĨĞƚĂů programming сссƉŽƌƵĐŚĂ',ͬ/'&ŽƐLJ їthrifty phenotype hypothesis ѝŝŶnjƵůŝŶŽǀĄƌĞnjŝƐƚĞŶĐĞ ѝnjǀljƓĞŶşŬƌĞǀŶşŚŽƚůĂŬƵ

zpracování : B.Kalvachová

&LJnjŝŽůŽŐŝĐŬĠƷēŝŶŬLJ/'&-I ‡ ‡ ‡ ‡ ‡

fetální ƌƽƐƚĂǀljǀŽũ ƉŽƐƚŶĂƚĄůŶşƌƽƐƚƐƉŽůĞēŶĢƐ', CNS – ƌƽƐƚ͕ǀljǀŽũŝŶutero, neuroprotekce ovariální folikulogeneze, testikulární funkce ǀljǀŽũthymu, imunitní bb funkce, hematopoéza, kardiovaskulární protekce ‡ ǀljǀŽũĂĨƵŶŬĐĞ ůĞĚǀŝŶ͕ũĂƚĞƌ͕ŬŽƐƚş͕ƐǀĂůƽ͘͘

30

WƽƐŽďĞŶş/'&- I ƐƵŵĄƌŶĢ ĂŶĂďŽůŝĐŬĠ ƉƌŽƚŝnjĄŶĢƚůŝǀĠ ĂŶƚŝŽdžŝĚĂēŶş ŵĞƚĂďŽůŝĐŬĠ hematopoetické cytoprotektivní

>ĠēďĂrhIGF-I jen u deficitu

od 2005

‡ ĚĢƚŝƐƚĢǎŬŽƵ/'&-I deficiencí (kriteria !) = ŶĂǀljƓŝůLJƌƽƐƚŽǀŽƵƌLJĐŚůŽƐƚƉŽĚŽďŶĢũĂŬŽ ',ƉƎŝ',ůĠēďĢ͕ĂůĞĐŵnjŝƐŬũĞŵĞŶƓş ‡ ƵĐŚůĂƉĐƽse njǀĢƚƓŝůvolum testes͕јƚĞƐƚŽƐƚĞƌŽŶ ‡ ĂƉůŝŬĂĐĞϭdžŶĞďŽϮdžĚĞŶŶĢссƐƚĞũŶljĞĨĞŬƚ ‡ ĂƉĞůŶĂƐƉƌĄǀŶĠĚĄǀŬŽǀĄŶşϭdžϮϰϬug/den 2x 80-100 ug/den

EĞǎĄĚŽƵĐşƷēŝŶŬLJůĠēďLJrhIGF-I ‡ ƚĂĐŚLJŬĂƌĚŝĞ͕ŚLJƉŽŐůLJŬĞŵŝĞ͕njǀljƓĞŶş nitrolebního tlaku, bolest hlavy + zvracení, ĂƐƚĞŶŝĞ͕ŽƌƚŽƐƚĂƚŝĐŬĄŚLJƉŽƚĞŶnjĞ͕ďŽůĞƐƚŬůŽƵďƽ ĂƐǀĂůƽ ‡ ŚLJƉĞƌƚƌŽĨŝĞƚŽŶƐŝůͬĂĚĞŶŽŝĚĞLJ͕ŽƚŽŬŽďůŝēĞũĞ ---- 2-ϯdžnjǀĢƚƓĞŶşƚƵŬŽǀĠƚŬĄŶĢ ---- 0 malignita ---- EjƚƌĂŶƐŝĞŶƚŶş͕ƉŽƌĞĚƵŬĐŝĚĄǀŬLJŵŝnjş

31

Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013

rhIGF-I perspektivy ? ‡ neurologie ;ŝŬƚƵƐ͕ŵşƓŶşƉŽƌĂŶĢŶş͕ƐǀĂůŽǀĄ ĚLJƐƚƌŽĨŝĞ͕ůnjŚĞŝŵĞƌŽǀĂͬǀĂƐŬƵůĄƌŶş ĚĞŵĞŶĐĞ͕ĂŵLJŽƚƌŽĨŝĐŬĄůĂƚĞƌĄůŶşƐŬůĞƌſnjĂͿ ‡ kardiovaskulární choroby, diabetes, inzulínová ƌĞnjŝƐƚĞŶĐĞ͕ŵĞƚĂďŽůŝĐŬljƐLJŶĚƌŽŵ͕ŽƐƚĞŽƉŽƌſnjĂ ‡ ĐLJƐƚŝĐŬĄĨŝďƌſnjĂ͕ƌŽŚŶŽǀĂŶĞŵŽĐ͕/^ ‡ ŚŽũĞŶşƌĂŶ͕ƉŽƉĄůĞŶŝŶLJ͕ƌĞƚŝŶŽƉĂƚŝĞŶĞĚŽŶŽƓĞŶljĐŚ ‡ mentální anorexie, kombinovaná imunodeficience

Interpretace studie: Identification and management of poor response to growth-promoting therapy in children with short stature MUDr. Jaroslav Škvor, CSc. Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem

Identification and management of poor response to growthpromoting therapy in children with short stature Bang P. et al. , Link“oping, Sweden Clinical Endocrinology ( 2012 ) 77, 169 – 181 Rewiew Article

ŝĂŐŶŽƐƚŝŬĂ͕ƵƌēĞŶşƉƌŝŵĄƌŶşĚŐ

sŽůďĂůĠŬƵĂũĞŚŽĚĄǀŬLJ

32

EĞĚŽƐƚĂƚĞēŶĄŽĚƉŽǀĢěƌƽƐƚƵƵĚĢƚşƐ ŝŶĚŝŬŽǀĂŶŽƵůĠēďŽƵƉŽƌƵĐŚLJƌƽƐƚƵ ‡ Diagnostika ‡ ,ŽĚŶŽĐĞŶşŽĚƉŽǀĢĚŝ', ‡ >ĠēďĂ', -- ƉƎĞĚƉŽǀĢěŽĚƉŽǀĢĚŝ -- ƉƌǀŶşƌŽŬůĠēďLJ -- adherence -- ƐƚƌĂƚĞŐŝĞƉƎŝƓƉĂƚŶĠŽĚƉŽǀĢĚŝ

,ŽĚŶŽĐĞŶşŽĚƉŽǀĢĚŝŶĂ', ‡ ZƽƐƚďĢŚĞŵϭ͘ƌŽŬƵůĠēďLJ ‡ sĢŬ ‡ Diagnóza ‡ ĞĨŝŶŝĐĞƓƉĂƚŶĠŽĚƉŽǀĢĚŝ ‡ Biomarkery

33

Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013

ZƽƐƚďĢŚĞŵϭ͘ƌŽŬƵůĠēďLJ – HV, H - SDS Prediktor ŬŽŶĞēŶĠǀljƓŬLJ ‡ sůŝǀŶĂĂĚŚĞƌĞŶĐŝ;ƉƐLJĐŚŽůŽŐŝĞͿ ‡

Diagnóza ‡ hǀljnjŶĂŵŶĠēĄƐƚŝƉĂĐŝĞŶƚƽƐ ŵĠŶĢƚĢǎŬljŵ',;ǀƌĐŚŽů',ϱ – 10 ugͬůͿ͕Ƶ^'͕Ƶ/^^ĂƵd^ ŬůĞƐĄƐĞŶnjŝƚŝǀŝƚĂ',ĂŽĚƉŽǀĢě ŶĂůĠēďƵ',ŵƽǎĞďljƚƓƉĂƚŶĄ͘

aƉĂƚŶĄŽĚƉŽǀĢĚǼ ‡ hϰϱϴƉƌĞƉƵďĞƌƚĄůŶşĐŚĚĢƚşnjĂϭ͘ƌŽŬ ůĠēďLJ',ŵĢůŽnjŝƐŬǀljƓŬLJƉŽĚϬ͕ϱ ^^ĂǎϯϬй/',ĂK',͕ƉŽĚŽďŶĢ /^^ĂƚĠŵĢƎϱϬйĚĢƚş^'ĂƚĠŵĢƎ ϲϬйĚĢƚşd^ĂĚĢƚşƐŬŽƐƚŶşĚLJƐƉůĄnjŝş. Bang P.: Hormone Research in Paediatrics͕ϳϱ͕ϯϯϱ– ϯϰϯ͘

34

sĢŬ ‡ ,sƵnjĚƌĂǀljĐŚĚĢƚşƐĞŵĢŶşƐǀĢŬĞŵ ‡ >ĞƉƓşŽĚƉŽǀĢě;,s͕,- SDS ) na ůĠēďƵ',ũĞƉƎŝnjĂŚĄũĞŶşǀŵůĂĚƓşŵ ǀĢŬƵ ‡ WŽēĞƚůĞƚůĠēďLJǀƉƌĞƉƵďĞƌƚĄůŶşŵ ǀĢŬƵƉƌĞĚŝŬƵũĞŬŽŶĞēŶŽƵǀljƓŬƵ

ĞĨŝŶŝĐĞƓƉĂƚŶĠŽĚƉŽǀĢĚŝ ‡ Konsenzus - ? ‡ Bakker – ,sǀϭ͘ƌŽĐĞůĠēďLJŵĞŶƓşŶĞǎ ƉƌƽŵĢƌ,s– ϭ͕Ϭ^ƉƌŽĚĂŶljǀĢŬĂ ƉŽŚůĂǀşĂĚŐ͘ ‡ Ranke – njŝƐŬǀljƓŬLJƉŽĚϬ͕ϰ^^Ƶ ƚĢǎŬĠŚŽ',ĂƉŽĚϬ͕ϯ^^ƵůĞŚŬĠŚŽ ',͕d^Ă^'͘

>ĂďŽƌĂƚŽƌŶşmarkery ‡ /'&-/͕/'&W-ϯ– njŵĢŶLJũƐŽƵǀƌĞůĂĐŝ Ŭ^^ǀljƓŬLJĂ,snjĂϭ͘ƌŽŬůĠēďLJƵ ĚĢƚşƐ', ‡ ALP – ŬŽƐƚŶşĨƌĂŬĐĞ ‡ KƐƚĞŽŬĂůĐŝŶ ‡ Prokolagen ‡ DŽē– ƉĂƌĂŵĞƚƌLJŬŽƐƚŶşƌĞnjŽƌďĐĞ

WƎĞĚƉŽǀĢěŽĚƉŽǀĢĚŝŶĂůĠēďƵ', ‡ WƌĞĚŝŬēŶşŵŽĚĞůLJƉƌŽϭ͘ƌŽŬ– ',͕d^͕^'͕/^^ /ŶĚŝǀŝĚƵĂůŝnjĂĐĞƉŽĚůĞĚŐ

WƌǀŶşƌŽŬůĠēďLJ'H ‡ WŽēĄƚĞēŶşĚĄǀŬĂ– podle dg ‡ dŝƚƌĂĐĞĚĄǀŬLJ– ŶĂƉƎ͘^'͕/^^;ĚŽ /'&-/ĚŽϮ͕ϱ^Ϳ ‡ DĂdžŝŵĄůŶşĚŽƉŽƌƵēĞŶĄĚĞŶŶşĚĄǀŬĂ ďLJŶĞŵĢůĂďljƚƉƎĞŬƌŽēĞŶĂ;DͿ ‡
View more...

Comments

Copyright 2017 ECITYDOC Inc.