Bulletin dětské endokrinologie
January 12, 2018 | Author: Anonymous | Category: N/A
Short Description
Download Bulletin dětské endokrinologie...
Description
Bulletin dětské endokrinologie Ročník 4. / číslo 2 / srpen 2013
Prezentace ze sympozia PRISM 2013
Achondroplázie v zrcadle umění
Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013
Bulletin dětské endokrinologie – redakce
ÚVODNÍ SLOVO
Vedoucí redaktor:
Vážení přátelé,
MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma
otevíráte nové číslo Bulletinu dětské endokrinologie, které je sestavené z prezentací na českém sympoziu PRISM 2013 konaném v Praze 12. 4. 2013 v hotelu Yasmin. Toto sympozium bylo opět v letošním roce věnované problematice růstu u dětí. Tentokrát te-
Redakční rada:
maticky vycházelo z mezinárodního sympozia PRISM v Berlíně, které jsme Vám představili již v minulém čísle.
MUDr. Ivana Čermáková Endokrinologický ústav, Praha 1
MUDr. Dana Novotná Pediatrická klinika LF MU a FN Brno
MUDr. Jana Černá Klinika dětského lékařství FN Ostrava
MUDr. Barbora Obermannová Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
se v tomto čísle také k polským zkušenostem s léčbou rekombinantním IGF-1 a představíme si některé studie,
MUDr. Marcela Dvořáková, Ph.D. Endokrinologický ústav, Praha 1
MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Plzeň
gistr pacientů léčených Increlexem.
MUDr. Božena Kalvachová, CSc. Endokrinologický ústav, Praha 1
doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
Hlavním motivem obou PRISM sympozií je diagnostika a léčba různých poruch růstu od těch nejběžnějších spojených s deficitem růstového hormonu až po raritní stavy úplné necitlivosti k růstovému hormonu. Vrátíme které se touto léčbou více zabývají. Závěrečné slovo pak má pan RNDr. Bláha, který představuje plánovaný re-
V prvních dvou prezentacích se zaměříme na poruchy morfogeneze a diferenciace hypofýzy. Na kazuistikách můžeme sledovat poruchy vývoje střední čáry mozku zasahující i oblast hypofýzy – od těch nejtěžších jako je anencefalie či anophatalmie přinášející nejen kombinované deficity hormonů, ale také výraznou stigmatizaci a mentální či senzorický deficit. Na druhé straně spektra poruch vývoje hypofýzy pak stojí jemné změny v její
MUDr. Stanislava Koloušková, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
MUDr. Jaroslav Škvor, CSc. Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem
prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
diferenciaci přinášející izolovaný deficit růstového hormonu nebo kombinované deficity, jako je tomu nejčastěji u pacientů s defektem genu PROP1. V posledních letech máme k dispozici stále více detailních informací o komplexním účinku růstového hormonu na buňky. Můžeme sledovat, jak růstový hormon spustí aktivací svého receptoru kaskádu dějů vedoucí až k tvorbě IGF-1 a jeho vazebných proteinů IGFBP3 a IGFALS. Porucha funkce proteinů zahrnutých do jednot-
MUDr. Olga Magnová Pediatrická klinika LF MU a FN Brno
doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
MUDr. David Neumann, Ph.D. Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové
doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D. Dětská klinika LF UP a FN Olomouc
livých částí kaskády a následně porucha IGF-1, jeho receptoru a IGFALS má již svůj popsaný klinický obraz. Podle některých charakteristik jako je porodní hmotnost a délka, vývoj růstové rychlosti v průběhu dětství či hladiny růstového hormonu, IGF-1, prolaktinu, IGFBP3 a IGFALS lze jednotlivé poruchy růstu lépe zařadit a vybrat vhodnou léčbu. O léčbě poruch růstu spojených s nízkou hladinou IGF-1 se dočtete hned v několika zajímavých sděleních. Zároveň je zde diskutována také úspěšnost provádění IGF-1 generačního testu či bezpečnost a nežádoucí účinky léčby rekombinantním IGF-1.
Periodicita: 3× ročně Vychází:
V dalším příspěvku prof. Lebl navazuje článkem o achondroplázií na dlouhodobý seriál mapující vztah umění a medicíny. Na titulní fotografii tohoto čísla jste si jistě všimli fotky zobrazující slavné sochy Matyáše Bernarda
Místo vydání: Praha
Brauna, které byste našli v Novém Městě nad Metují.
Vydavatel: Ipsen Pharma Evropská 136, 160 00 Praha 6
Na závěr najdete odkaz na webové stránky: www.shortstature-forum.com, které jsou již dva roky k dispozici.
IČO: 61382671
Nově můžete využít kódu pro chytré telefony na rychlé vyhledání a spuštění stránek.
Evidenční číslo: MK ČR E 19597 Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele. Fotografie na titulní straně a na straně 44 jsou otištěny s laskavým svolením prof. MUDr. Jana Lebla, CSc.
Věřím, že nové číslo Bulletinu přinese do Vaší praxe opět zajímavé podněty pro diagnostiku i léčbu dětí s poruchou růstu. S přáním krásného podzimu Doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK v Praze a FN Motol, Praha
1
Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013
Defects of pituitary morphogenesis: Pathophysiology and clinical implications
FETAL MRI
FETAL ULTRASOUND
30th gestational week
30th gestational week
prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové
• Cleft lip and palate • Nose deformation • Abnormal brain development
Coronary view
mid-sagital view
Semilobar holoprosencephaly
Pituitary morphogenesis Pituitary differentiation
Defects of pituitary morphogenesis: Pathophysiology and clinical implications
Holoprosencephaly – Definition
Anterior neuronal ridge
T-pit PITX1 NEUROD1
Rathke‘s pouch
Oral ectoderm
Jan Lebl Hotel Yasmin, 12.4.2013
•A spectrum of forebrain malformations characterized by failure of the prosencephalon to form two lateral hemispheres.
Primary pituitary
ACTH
FSH LH
GH
PRL TSH
SHH, GLI2, PTCH, OTX2
•Morphologically a single telencephalic ventricle with continuity of the cerebral hemispheres across the midline.
HESX1
•Associated with a wide spectrum of craniofacial abnormalities.
PITX1 + PITX2 LHX3 + LHX4 PROP1 POU1F1 (PIT1)
From: Deal C (ed.) MRI in congenital hypopituitarism. Reproduced with permission from Remedica
Libuse at age 2½ months
Libuse
The unfortunate story of Libuse
Holoprosencephaly • Born from 6th pregnancy of a clinically healthy mother and father • Two previous miscarriages • Three healthy brothers (aged 10, 9, 5 years)
2
• • • • •
Libuse at age 2½ months
Born at 37th gestational week Birth weight 2240 g Apgar score 7-7-7 Two days oxygen-dependent Fed via nasogastric tube
3
Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013
Holoprosencephaly
Major clinical issues Neurogenic hypernatremia Defective thermoregulation Hyperprolactinemia Feeding problems ACTH deficiency
Alobar
Semilobar
Lobar
+++
++
+
+
-
-
Hypotelorism
++
++
++
Microcephaly
+++
++
+
Feeding problems
+++
++
+
++
++
++
+++
+++
+++
+
+
+
Midline facial defects Cyclopia
Seizures (due to heterotopia) Diabetes insipidus
Anterior pituitary dysfunction
Age 4 months
Libuše had increased frequency of clonic seizures of the extremities. They were associated with tonic extensor and flexor spasms, with apnea and desaturation. Between seizures she had continuous multifocal activity, oroalimentar automatisms and deviation of eyes with repetitive turning to the side. Anticonvulsant medications were administered with minimal effect.
Etiology of holoprosencephaly • 30-40% Specific chromosomal aberration • 25% Syndromic • 15% Single gene defect • ?% Other
• Periods of apnea became more prolonged and frequent by the end of the 4th month of life • Libuše died at 4 months of age • Autopsy: semilobar holoprosencephaly with normal pituitary
sonic hedgehog (SHH) c. 516G>A (p.Trp172Stop) / wild
heterozygote mutation Libuše
Key: c. = codon p. = protein
Pedigree - Genotype
Libuše
SHH – 30% of familial cases
4% of sporadic cases
PTCH – rare
Pedigree - Phenotype
Libor
Ema and Adam
Anophthalmia and hypopituitarism
Two unrelated children referred within their first year of life for growth failure associated with anophthalmia, mild facial dysmorphism and partial hearing loss;
Both found to suffer from profound growth hormone deficiency.
GLI2 – 1.8%
SHH – sonic hedgehog; Ptch – patched; Smo – smoothened Gli – Krüppel family members expressed in glioma cells From: Deal C (ed.) MRI in congenital hypopituitarism. Reproduced with permission from Remedica
4
5
Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013
Septo-optic dysplasia
Ema and Adam Genes implicated in both eye and pituitary morphogenesis encode transcription factors responsible for early embryonic development: SOX2 (SRY box-2) OTX2 (Orthodenticle homeobox 2) BMP4 (Bone Morphogenetic Protein 4) Of these, OTX2 is most frequently linked to anophthalmia-hypopituitarism syndrome.
bilateral agenesis of eyes, optic nerves, chiasma and optic tracts
Septo-optic dysplasia
• Uni- or bilateral optic nerve hypoplasia linked to impaired vision of various severity (mild up to complete blindness) • developmental mid-line defects • pituitary hormone deficiency
(de Morsier syndrome)
anterior pituitary undetectable, pituitary stalk and posterior pituitary normally located other brain structures normal
OTX2
Septo-optic dysplasia
Hunt for the gene
Orthodenticle homeobox 2 (OTX2) is a transcription factor necessary for ocular and forebrain development; OTX2 loss of function mutation causes anophthalmia and combined pituitary hormone deficiency with a small anterior and ectopic posterior pituitary
sequencing all exons of OTX2: negative in both children;
sequencing all exons of SOX2: negative in both children;
microarray analysis: two different de novo submicroscopic deletions of 14q22q23 in both children, sized 5.8 and 8.9 Mb, respectively and including deletion of one copy of OTX2.
schizencephaly
Septo-optic dysplasia ectopia of gray matter
pineal gland cyst
Tajima T et al, JCEM 2009; 94: 314-319
50
14q22.2
51
52
53
14q22.3
54
55
14q23.1 56
57
58
Septo-optic dysplasia
14q23.2
59
60
61
62
63
Mb
Growth hormone treatment
Ema
Adam DDHD1
C14ORF166
SAV1 NIN
BMP4
NID2
ABHD12B
LGALS3 DLGAP5
OTX2
PYGL
PTGER2
CNIH
ATG14
EXOC5
TRIM9
TXNDC16
GMFB
TBPL2
AP5M1
PSMC6
TMX1 FRMD6
STYX
KTN1
CGRRF1 SAMD4A
NAA30 C14ORF105
GCH1
GNG2
SLC35F4
FERMT2
SIX1
GPR135
DACT1
HIF1A
SIX4
JKAMP
SNAPC1 SYT16
MNAT1 TRMT5
RTN1
RHOJ
GPHB5 PPP2R5E WDR89 SYNE2
PCNXL4 DHRS7 PPM1A C14ORF39
WDHD1
GNPNAT1
ARID4A
TOMM20L C14ORF38 KIAA0586
KCNH5
SIX6 PRKCH
DAAM1
PSMA3
C14ORF101
CDKN3 FBXO34
PTGDR
ACTR10
PELI2
SLC38A6
SOCS4
MAPK1IP1L
TMEM30B
Nolen et al. 2006 Reis et al. 2011 Pat 1
Dateki et al. 2010
Hayashi et al. 2008
Wyatt et al. 2008 Pat 1 Delahaye et al. 2013 Pat 3
Wyatt et al. 2008 Pat 2 Decipher 2177 Decipher 257464
Decipher 255207
Decipher 249147
2177: Absent auditory canal, Anophthalmia, Dysplastic ears, Fontanelles, delayed closure/large, Hypotonia (non-myopathic), Post-axial polydactyly of fingers, Prominent forehead/frontal bossing, Renal dysplasia, Sacral dimple/sinus, Transposition of the great arteries 257464: Cloudy corneae/sclerocornea, Mental retardation/developmental delay, Post-axial polydactyly of fingers 255207: Brachydactyly, Coloboma of iris, Generalized obesity, Late puberty in male, Mental retardation/developmental delay, Microcephaly, Patchy depigmentation of skin, Round face 249147: Broad face, Generalized obesity, Mental retardation/developmental delay
6
Growth hormone (25-33 ug/kg/day) only partially reversed progressive growth retardation, but did not lead to full catch-up growth as expected in children with profound growth hormone deficiency. Some additional genes affected by the continuous gene deletion syndrome may co-influenced the growth potential.
Body length/height (SDS)
14q22.1 chr 14:
0 -1
1
Age (years) 2
attenuation of corpus callosum
Septo-optic dysplasia defects of corpus callosum and fornix
3
Pt#1
Ø
-2 -3 -4
Ø
Pt#2
-5
7
Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013
Septo-optic dysplasia
• Sporadic, rarely autosomal recessive transmission of HESX1 defects • SOD may result also from defects in the FGFR1/FGF8/PROKR2 network, and, rarely, from OTX2, SOX2 or SOX3 mutations Raivio T et al, Genetic Overlap in Kallmann Syndrome, Combined Pituitary Hormone Deficiency, and Septo-Optic Dysplasia. JCEM 2012, 97 (4):E694-699
Septo-optická dysplázie Hormonální deficit
Novorozenecké příznaky
Poruchy diferenciace hypofýzy Patofyziologie a klinický obraz MUDr. Barbora Obermannová Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
}
GH hypoglykémie ACTH o kortisol TSH o tyroxin protrahovaný ikterus testikulární retence FSH, LH (dehydratace) (ADH)
Embryogeneze hypofýzy Poruchy diferenciace hypofýzy Patofyziologie a klinický obraz
Barbora Obermannová Jan Kutálek 1917-1987
Jan Kutálek 1917-1987
PROP1 ¾ PROP1 je zkratkou pro anglické „prophet of PIT1“, tedy v ƉƎĞŬůĂĚƵnjŶĂŵĞŶĄͣƉƌŽƌŽŬ;ƉƎĞĚĐŚƽĚĐĞͿĨĂŬƚŽƌƵ PIT1“. ¾ PROP1 ŐĞŶũĞĞdžƉƌŝŵŽǀĄŶǀ prvních týdnech gravidity, nejprve v ĚŽƌnjĄůŶşēĄƐƚŝZĂƚŚŬĞŚŽǀljĐŚůŝƉŬLJ͕ŶĄƐůĞĚŶĢ pak v její ŬĂƵĚŽŵĞĚŝĄůŶşŽďůĂƐƚŝ͘WŽƚĠĚŽĐŚĄnjş k ǀLJŚĂƐŶƵƚşũĞŚŽĨƵŶŬĐĞ͘ ¾ V ďƵŸŬĄĐŚnjƌĂůĠĂĚĞŶŽŚLJƉŽĨljnjLJƐĞũŝǎŶĞĞdžƉƌŝŵƵũĞ͘ Jan Kutálek 1917-1987
8
Jan Kutálek 1917-1987
9
Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013
¾ WZKWϭũĞŬůşēŽǀljƚƌĂŶƐŬƌŝƉēŶşĨĂŬƚŽƌŽǀůŝǀŸƵũşĐş ĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂĐŝƉƎĞĚŶşŚŽůĂůŽŬƵŚLJƉŽĨljnjLJǀƉƌƽďĢŚƵ embryogeneze.
,ŽƌŵŽŶĄůŶşĚĞĨŝĐŝƚLJ ¾ GH, Prl, TSH
¾ PROP1 mutace ũƐŽƵŶĞũēĂƐƚĢũŝĚŝĂŐŶŽƐƚŝŬŽǀĂŶŽƵ ƉƎşēŝŶŽƵŐĞŶĞƚŝĐŬLJƉŽĚŵşŶĢŶĠĨŽƌŵLJŬŽŵďŝŶŽǀĂŶĠŚŽ ĚĞĨŝĐŝƚƵŚŽƌŵŽŶƽŚLJƉŽĨljnjLJ;W,Ϳ v zemích ^ƚƎĞĚŶşĂ Východní Evropy ƐƉŽƉƵůĂĐşƐĞƐůŽǀĂŶƐŬljŵŝĂďĂůƚŝĐŬljŵŝ ƉƎĞĚŬLJ;ƉƎĞĚƉŽŬůĄĚĂŶljͣefekt zakladatele͞Ϳ͘
¾ LH, FSH
¾ sƉŽƉƵůĂĐŝĞƐŬĠZĞƉƵďůŝŬLJďLJůĂǀƌŽĐĞϮϬϬϱƉƌŽǀĞĚĞŶĂ ƐƚƵĚŝĞƵϳϰƉĂĐŝĞŶƚƽƐ CPHD ĚĢƚşŝĚŽƐƉĢůljĐŚ͘ ¾ ƚŽŚŽďLJůŽŝĚĞŶƚŝĨŝŬŽǀĄŶŽϭϳũĞĚŝŶĐƽ;ϮϯйͿƐ homozygotní/ƐůŽǎĞŶĢ heterozygotní mutací v PROP1 genu.
¾ Bylo provedeno ŚŝƐƚŽůŽŐŝĐŬĠǀLJƓĞƚƎĞŶşĚǀŽƵnjǀĢƚƓĞŶljĐŚ ŚLJƉŽĨljnjƵƉĂĐŝĞŶƚƽƐPROP1 ĚĞĨŝĐŝƚĞŵ͘dŬĄŸŽǀĠǀnjŽƌŬLJ ŽďƐĂŚŽǀĂůLJĞƉŝƚĞůŽǀĠďƵŸŬLJ͕ŶĞďLJůLJƉƌŽŬĄnjĂŶĠďƵŶĢēŶĠ ĂƚLJƉŝĞ͕ŝŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝĞƉƌŽŬĄnjĂůĂnjĂƐƚŽƵƉĞŶşǀƓĞĐŚ ďƵŶĢēŶljĐŚůŝŶŝşƉƌŽĚƵŬƵũşĐşĐŚŚŽƌŵŽŶLJŚLJƉŽĨljnjLJ͕ĐŽǎ ƉƎŝƉŽŵşŶĄƉƎşďƵnjŶŽƐƚƐĞƐƚƎĞĚŶşŵůĂůŽŬĞŵŚLJƉŽĨljnjLJ.
obvyklý
variabilní ŵŽǎŶljēĂƐŶljŚLJƉŽŐŽŶĂĚŝƐŵƵƐ Ɛ ĐŚLJďĢŶşŵƐƉŽŶƚĄŶŶşƉƵďĞƌƚLJ͕ĂůĞŝ ƐƉŽŶƚĄŶŶşƉƵďĞƌƚĄůŶşǀljǀŽũĂĨĞƌƚŝůŝƚĂ
¾ ACTH
PROP1 gen 5’
3’
E
Exon 1
Exon 2
Exon 1
Exon 2
Exon 3
5’
3’
ZE
Exon 3
;LJŐŵƵŶƚ-'ſƌƐŬĂĞƚĂů͖͘:WĞĚŝĂƚƌŶĚŽĐƌŝŶŽůDĞƚĂďϮϬϬϵͿ͘
¾ ēŬŽůŝǀǀĞůŝŬŽƐƚŚLJƉŽĨljnjLJŵƽǎĞďljƚƵƚĢĐŚƚŽƉĂĐŝĞŶƚƽ ǀljƌĂnjŶĢnjǀĢƚƓĞŶĂŶĞŶşŝŶĚŝŬŽǀĄŶĂŶĞƵƌŽĐŚŝƌƵƌŐŝĐŬĄ intervence͕njǀůĄƓƚĢŬĚLJǎƉƎĞĚƉŽŬůĄĚĄŵĞƉŽƐƚƵƉŶljǀljǀŽũ ĚŽŚLJƉŽƉůĄnjŝĞŚLJƉŽĨljnjLJǀĚŽƐƉĢůŽƐƚŝ.
ēĄƐƚĞēŶljĂŽďǀLJŬůĞͣlate ŽŶƐĞƚ͞
Protein
N
150delA (1bp): zkrácený, QHIXQNþQtSURWHLQ
;Lebl :͕sŽƐĄŚůŽ:͖et.al, Eur J Endocrinol ϮϬϬϱ͖ϭϱϯ͗ϯϴϵ–ϯϵϲͿ
C
Transactivation domain
Homeodomain
1
223
301delGA (2bp): ]NUiFHQêQHIXQNþQtSURWHLQ
Vallette-Kasic S et al., Topical Endocrinol
ǀĢŬĚŝĂŐŶſnjLJŚŽƌŵŽŶĄůŶşĐŚĚĞĨŝĐŝƚƽ
¾ Pokud dojde k ĚĞĨŝĐŝƚƵWZKWϭĨĂŬƚŽƌƵǀƉƌƽďĢŚƵ ĞŵďƌLJŽŐĞŶĞnjĞƐĞůŚĄǀĄĂŬƚŝǀĂĐĞŐĞŶƵŬſĚƵũşĐş ŶĄƐůĞĚƵũşĐşƚƌĂŶƐŬƌŝƉēŶşĨĂŬƚŽƌ;WKhϭ&ϭͬW/dϭͿĂƚşŵŝ ĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂĐĞŚLJƉŽĨLJnjĄƌŶşĐŚďƵŶĢŬŶĂŶĢŵnjĄǀŝƐůljĐŚ ;ƐŽŵĂƚŽƚƌŽƉLJ, laktotropy a tyreotropyͿ͘
¾ Delece ϮďƉGA v nukleotidech Ϯϵϲ– ϯϬϮ ;ĚĞůϯϬϭ͕'ϯϬϮ͖ϮϵϲĚĞů'Ϳ
¾ Delece 1 bp A v nukleotidu ϭϱϬ ;ϭϱϬĚĞůͿ
¾ WZKWϭƐĞŶĞĞdžƉƌŝŵƵũĞǀ kortikotropech, jejich ĨƵŶŬĐĞũĞǀƓĂŬnjĄǀŝƐůĄŶĂƐŝŐŶĄůĞĐŚnj ŽƐƚĂƚŶşĐŚďƵŶĢŬ ĂĚĞŶŽŚLJƉŽĨljnjLJ͕ũĞũŝĐŚǎĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂĐĞũĞƉƎŝĚĞĨĞŬƚƵ ƚŽŚŽƚŽĨĂŬƚŽƌƵƉŽƌƵƓĞŶĂ;ůĂƚĞŽŶƐĞƚd,ĚĞĨŝĐŝƚͿ͘
ĞůĂĚŽĞLJĞƚĂů͕ϭϵϵϵ
'ĞŽŐƌĂĨŝĐŬljǀljƐŬLJƚ͗WZKWϭͬW,WƚƐ
'''''''ddd'''',ƵŵĂŶ
¾ WZKWϭũĞƐŝĐĞŶĞnjďLJƚŶljƉƌŽĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂĐŝ gonadotropních ďƵŶĢŬ͕ŶĞǀƓĂŬƉƌŽũĞũŝĐŚ determinaci.
Ъ͞/',͟ ǀĞǀĢŬƵ 6 ůĞƚ
EĞũēĂƐƚĢũŝŵƵƚŽǀĂŶĠĂůĞůLJPROP1
GGGGGGGG ,ƵŵĂŶ ĢĚŝēŶŽƐƚǀƓĞĐŚĚŽƉŽƐƵĚƉŽƉƐĂŶljĐŚŵƵƚĂĐşũĞ ĂƵƚŽƐŽŵĄůŶĢƌĞĐĞƐŝǀŶş
¾ ĂƐƚĠ ͻ Czech 17/74 ͻ ZƵƐƐŝĂ ϴͬϭϰ ͻ Hungary ϭϱͬϯϱ ͻ Poland ϯϳͬϱϬ ͻ 'ĞƌŵĂŶLJϱͬϭϳ ͻ Portugal ϭϵͬϰϲ ͻ Brazil ϵͬϰϬ
¾ snjĄĐŶĠ ͻ Japan ͻ Korea ͻ ƵƐƚƌĂůŝĂ ͻ Nether. ͻ England ͻ Spain ͻ Chile
Ϭͬϳϭ ϬͬϭϮ Ϭͬϯϯ Ϭͬϳϵ ϬͬϮϳ Ϭͬϯϲ ϬͬϮϯ
¾ ŶĢŬƚĞƎşWZKWϭƉĂĐŝĞŶƚŝŵŽŚŽƵďljƚŬůĂƐŝĨŝŬŽǀĄŶŝũĂŬŽͣIGHD“
KďũĞŵŚLJƉŽĨljnjƉƎŝũĞĚŶŽƌĄnjŽǀĠŵDZ/ǀLJƓĞƚƎĞŶşƵWZKWϭ ƉĂĐŝĞŶƚƽ;ŶсϴϮ͖ŵсϰϮ͕ĨсϰϬͿǀnjĄǀŝƐůŽƐƚŝŶĂǀĢŬƵ͘
DŽƌĨŽůŽŐŝĞŚLJƉŽĨljnjLJ
9 mm (+7.5 SD)
13.4 y (F)
20 mm (+18.4 SD)
11 mm (+7.1 SD)
3000
3000
(a) 2000
1000
WƎĞĚĐŚĄnjĞũşĐşƉŽnjŽƌŽǀĄŶşƉŽƐƚŝǎĞŶljĐŚƉĂĐŝĞŶƚƽƉƌŽŬĄnjĂůĂ ŵĢŶşĐşƐĞŽďũĞŵŚLJƉŽĨljnjLJƵƉĂĐŝĞŶƚƽƐWZKWϭĚĞĨŝĐŝƚĞŵ.
;WĂƌŬƐ:^͕ĞƚĂů͕:ůŝŶŶĚŽĐƌŝŶŽůDĞƚĂďϭϵϵϵͿ
119/57/9
(b)
2000
0/0/6
0
0
10
20
30
40
50
60
70
0
10
20
30
40
50
60
-1.36 SDS
16/0/4
70
-2.10 SDS
-3.81 SDS
0/0/4
10/0/0
Age (years)
¾ ŝĨĄnjŝĐŬĄŬƎŝǀŬĂƐƉŽƐƚƵƉŶljŵŶĂƌƽƐƚĄŶşŵŚLJƉĞƌƉůĄnjŝĞŚLJƉŽĨljnjLJǀ
ĚĢƚƐƚǀşƐŵĂdžŝŵĞŵǀĂĚŽůĞƐĐĞŶĐŝ;Ϯ͘ĚĞŬĄĚĂǎŝǀŽƚĂͿŶĄƐůĞĚŽǀĂŶljŵ ƉŽƐƚƵƉŶŽƵƌĞŐƌĞƐşǀƉƌƽďĢŚƵĚŽƐƉĢůŽƐƚŝĂǎĚŽƐƚĄĚŝĂŚLJƉŽƉůĄnjŝĞ hypofýzy. ;KďĞƌŵĂŶŶŽǀĂ͕ĞƚĂů͕,ŽƌŵŽŶĞZĞƐĞĂƌĐŚŝŶWĂĞĚŝĂƚƌŝĐƐ͕ϮϬϭϭͿ
10
8/4/0
1000
8/2/0 0
Age (years)
¾
Pituitary volume (mm3)
12.1 y (F)
Pituitary volume (mm3)
5.2 y (M)
^ůŽǎĞŶljŚĞƚĞƌŽnjLJŐŽƚ ϭϱϬĚĞůͬϯϬϭĚĞů'
Mutované alely PROP1 – geografický ǀljƐŬLJƚ
0/0/10
0/0/0
C112-124del
6/0/8 0/0/0
ϮďƉͬϭďƉͬŽƐƚĂƚŶş
-4.28 SDS
-4.92 SDS
-5.01 SDS
-2.05 SDS
11
Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013
Malý vzrůst na podkladě deficitu IGF-1 a rezistence k IGF-1
WKhϭ&ϭ;W/dϭͿ ¾ POU1F1 ďLJůŶĞũĚƎşǀĞŝĚĞŶƚŝĨŝŬŽǀĄŶũĂŬŽƌĞŐƵůĄƚŽƌ ƚƌĂŶƐŬƌŝƉĐĞŐĞŶƵƉƌŽƌƽƐƚŽǀljŚŽƌŵŽŶ- ',ϭ͕ƉŽnjĚĢũŝ ďLJůĂǀĂnjĞďŶĄŵşƐƚĂƉƌŽW/dϭŶĂůĞnjĞŶĂǀ ƉƌŽŵŽƚŽƌƵWZ> a TSHE genu.
doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
¾ ĂēĄƚĞŬĞdžƉƌĞƐĞPOU1F1 genu je na konci ĞŵďƌLJŽŶĄůŶşŚŽǀljǀŽũĞǎůĄnjLJĂĞdžƉƌĞƐĞƉƎĞƚƌǀĄǀĄƉŽĐĞůlj ǎŝǀŽƚũĞĚŝŶĐĞ͘ ¾ &ĂŬƚŽƌWKhϭ&ϭƵŬŽŶēƵũĞĞŵďƌLJŽŶĄůŶşǀljǀŽũ ĂĚĞŶŽŚLJƉŽĨljnjLJ͕ƚĂƉƎŝũĞŚŽŝŶƚĂŬƚŶşĨƵŶŬĐŝũĞũŝǎƉůŶĢ ĚŝĨĞƌĞŶĐŽǀĂŶĄ͕njƌĂůĄĂǀƓĞĐŚƉĢƚďƵŶĢēŶljĐŚƚLJƉƽ ƐĞĐĞƌŶƵũĞŬŽŵƉůĞƚŶşĐŚƓĞƐƚŚŽƌŵŽŶƽĂĚĞŶŽŚLJƉŽĨljnjLJ͘
¾ hēůŽǀĢŬĂǀĞůŵŝǀnjĄĐŶlj͕ƉŽƉƐĄŶŽƉŽƵnjĞŶĢŬŽůŝŬƉƎşƉĂĚƽ͘ ¾ ĢĚŝēŶŽƐƚŵƽǎĞďljƚĂƵƚŽƐŽŵĄůŶĢƌĞĐĞƐŝǀŶş i dominantní.
Růst člověka do výšky je velmi komplexní proces vyžadující fungující hormonální interakce i dostatek živin a energie. V prenatálním období jsou hlavními faktory řídícími růst především IGF-1, IGF-2 a inzulín. O porodní hmotnosti a délce spolurozhodují také chromozomální odchylky, které jsou často spojeny s řadou dalších problémů. V postnatálním období dostává hlavní slovo růstový hormon, jehož působení na buňku je komplexní. Růstový
¾ >ŝĚƐŬljPOU1F1 ŐĞŶďLJůůŽŬĂůŝnjŽǀĄŶŶĂĐŚƌŽŵŽnjŽŵ ϯƉϭϭ͕ƐĞƐƚĄǀĄnj ƓĞƐƚŝĞdžŽŶƽ ĂŬſĚƵũĞƉƌŽƚĞŝŶŽǀlj ƉƌŽĚƵŬƚŽϮϵϭĂŵŝŶŽŬLJƐĞůŝŶĄĐŚ͘ ¾ POU1F1 protein ŽďƐĂŚƵũĞƚƎŝĨƵŶŬēŶşĚŽŵĠŶLJ͕WKhƐƉĞĐŝĨŝĐŬŽƵĚŽŵĠŶƵ;WKh-^ͿĂWKh-homeodoménu ;WKh-,Ϳ͕ƚLJũƐŽƵnjŽĚƉŽǀĢĚŶĠnjĂǀLJƐŽĐĞƐƉĞĐŝĨŝĐŬŽƵ ǀĂnjďƵŶĂƉƌŽŵŽƚŽƌLJĐşůŽǀljĐŚŐĞŶƽ͘dƎĞƚşƚƌĂŶƐ-ĂŬƚŝǀĂēŶş ĚŽŵĠŶĂnjĂŚĂũƵũĞĂŬƚŝǀĂĐŝĞdžƉƌĞƐĞĐşůŽǀĠŚŽŐĞŶƵ͘
hormon aktivuje svůj receptor, což umožní jeho fosforylaci, na které se podílejí proteiny z JAK-STAT kaskády.
,ŽƌŵŽŶĄůŶşĚĞĨŝĐŝƚLJ ¾ GH, Prl
ǀǎĚLJ͕ǀĞůŵŝēĂƐŶljĂƚĢǎŬlj ƚĢǎŬĄƌƽƐƚŽǀĄƌĞƚĂƌĚĂĐĞ
Aktivované molekuly STAT (především STAT5b) jsou pak přenašeči signálu do jádra buňky, kde spustí aktivaci genů pro IGF-1, IGFBP3 a IGFALS. Tyto proteiny jsou následně uvolněny do krve, kde vytvoří vazebný komplex udržující IGF-1 déle aktivní. Po uvolnění z vazby působí IGF-1 endokrinním, parakrinním či autokrinním způ-
¾ TSH ƉŽƐƚƵƉŶĢƉƌŽŐƌĞĚƵũşĐş͕ŶĞũƉƌǀĞ njďLJƚŬŽǀŽƵƉƌŽĚƵŬĐŝd^,njĂũŝƓƛƵũşW/dϭŶĞnjĄǀŝƐůĠ ƚŚLJƌĞŽƚƌŽƉLJ͕ũĞũŝĐŚǎĨƵŶŬĐĞǀƓĂŬƉŽƐƚƵƉŶĢnjĂŶŝŬĄ ƉƎŝŶĞĚŽƐƚĂƚĞēŶĠƐƚŝŵƵůĂĐŝnj ŽƐƚĂƚŶşĐŚďƵŶĢŬ
sobem a aktivuje svůj IGF-1 receptor. Výsledkem této aktivace jsou pak vlastní metabolické a mitotické děje
¾ LH, FSH
ŶĞƉƎşƚŽŵĞŶ
Na každém místě kaskády reakce na růstový hormon může nastat porucha, která ve svém důsledku vede
¾ ACTH
ŶĞƉƎşƚŽŵĞŶ
k malému vzrůstu. Klasickým příkladem je Laronův syndrom způsobený změnou receptoru pro růstový hormon,
vedoucí k růstu organismu.
který není schopen přenést signál do buňky. Podobný obraz vytvoří také nefunkční molekula samotného růstového hormonu neschopná receptor aktivovat. Tyto děti mají normální porodní délku a váhu, mírnou (či výraznou) stigmatizaci zahrnující vysoké čelo, široký kořen nosu a hypoplázii střední části obličeje, nízkou hladinu IGF-1 a IGFBP3 při normální či vysoké hladině růstového hormonu. Lékem volby u tohoto velmi malého vzrůstu je rekombinantní IGF-1. Porucha molekuly STAT5b se projevuje velmi malým vzrůstem bez specifické stigmatizace spojeným s různým stupněm imunodeficitu a mírně zvýšenou hladinou prolaktinu. Také tyto děti se léčí výhradně
DŽƌĨŽůŽŐŝĞŚLJƉŽĨljnjLJ
IGF-1 nebo jeho kombinací s růstovým hormonem. Poruchy molekuly IGF-1 jsou spojené vždy s velmi výraznou intrauterinní růstovou retardací stejně jako stavy způsobené poruchou receptoru pro IGF-1. Ty mohou nastat také u dětí s delecí v oblasti 15q26.3 obsahující gen pro IGF-1 receptor. Děti s deficitem IGF-1 mají normální
ĢŬƵũŝnjĂƉŽnjŽƌŶŽƐƚ
hladinu růstového hormonu, velmi nízkou či naopak velmi vysokou hladinu IGF-1 (v případě, že je mutovaná nefunkční molekula IGF-1), IGFBP3, IGFALS a prolaktin jsou v normě. Diagnosticky může někdy pomoci IGF-1 generační test, léčba zahrnuje především rekombinantní IGF-1 případně kombinaci s růstovým hormonem. Zajímavou skupinou jsou také děti s deficitem IGFALS – drobné vazebné bílkoviny udržující aktivní IGF-1 ve vazbě
DŽƌĨŽůŽŐŝĞŚLJƉŽĨljnjLJďljǀĄŶŽƌŵĄůŶşǀ ĚŽďĢŶĂƌŽnjĞŶş͕ v ƉƌƽďĢŚƵǎŝǀŽƚĂǀƓĂŬƐĞƐƚĄǀĄŚLJƉŽƉůĂƐƚŝĐŬŽƵ. ¾
12
na IGFBP3. Deficit IGFALS se projevuje malým vzrůstem, který ale není tak výrazný jako v předchozích případech, opožděnou pubertou bez spurtu, nízkou hladinou IGF-1 a IGFBP3.
13
Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013
Poruchy růstu na podkladě deficitu IGF-1 jsou sice vzácné, ale vždy velmi závažné s cílovou výškou hluboko pod
67$7E
67$7E
běžnou populací. Jejich diagnostika je komplexní a léčba by měla být volena přesně podle patofyziologického
VLJQDOWUDQVGXFHUDQGDFWLYDWRURIWUDQVFULSWLRQ
VLJQDOWUDQVGXFHUDQGDFWLYDWRURIWUDQVFULSWLRQ
podkladu poruchy růstu. I když se s těmito dětmi v našich podmínkách setkáváme málo, jsou pro nás stálou
diagnostickou a terapeutickou výzvou.
6LJQiOQtPROHNXODSURVWXSXMtFtGRMiGUDSRDNWLYDFL*+5 *+5MHþOHQVXSHUURGLQ\F\WRNLQRYêFKUHFHSWRUĤ-$.67$7V\VWpP 67$7EPXVtEêWIRVIRU\ORYDQêPXWDFHPĤåH SRVWLKQRXWVFKRSQRVWIRVIRU\]DFH )HQRW\S]DKUQXMHLPXQRGHILFLWUĤ]QpWtåH
6LJQiOQtPROHNXODSURVWXSXMtFtGRMiGUDSRDNWLYDFL*+5 *+5MHþOHQVXSHUURGLQ\F\WRNLQRYêFKUHFHSWRUĤ-$.67$7V\VWpP 67$7EPXVtEêWIRVIRU\ORYDQêPXWDFHPĤåH SRVWLKQRXWVFKRSQRVWIRVIRU\]DFH )HQRW\S]DKUQXMHLPXQRGHILFLWUĤ]QpWtåH +HPRUKDJLFNiYDULFHOD (N]pP\ 3OLFQtILEUR]D FKURQLFNpSOLFQtRQHPRFQČQt ,QWHUVWLFLiOQtSQHXPRQLH SQHXPRF\VWRYi
+HPRUKDJLFNiYDULFHOD (N]pP\ 3OLFQtILEUR]D FKURQLFNpSOLFQtRQHPRFQČQt ,QWHUVWLFLiOQtSQHXPRQLH SQHXPRF\VWRYi
2EUi]HN]ZZZV\QWKHWHNFRP
2EUi]HN]ZZZV\QWKHWHNFRP
0DOêY]UĤVWQDSRGNODGČ GHILFLWX,*)-DUH]LVWHQFHN ,*)-1
ÒþLQHN*+QDEXĖNX
*+VHYiåHQD*+5 UHFHSWRU ,QLFLXMHNRPSOH[QtVLJQiOQt NDVNiGXYHGRXFtNSURGXNFL IGF-,*)%3-$/6
âWČSiQND3UĤKRYi )10RWRO3UDKD
67$7E
3RYD]EČQDUHFHSWRUGRMGHN Y\Yi]iQt-$.]F\WRSODVP\ –SRGtOtVHQDIRVIRU\ODFL UHFHSWRUX 1iVOHGQČMHDNWLYRYiQ67$7 NWHUêMHVLJQiOQtPROHNXORXY SĜHQRVXLQIRUPDFHGRMiGUD 9MiGĜH–DNWLYDFHWUDQVNULSFH IGF-DGDOãtFKSURWHLQĤ
/DURQĤYV\QGURP
PXWDFHSRVWLKXMt H[WUDFHOXOiUQtGRPpQX
'DOãtFKPXWDFtY UĤ]QêFKþiVWHFKUHFHSWRUX
WUDQVPHEUiQRYi LQWUDFHOXOiUQtGRPpQD KRPR]\JRWLQHERVORåHQt KHWHUR]\JRWL
9ê]QDPQpSUHQDWiOQtSĤVREHQt–SURWRYêUD]Qp ,8*5 3UHQDWiOQtYOLYQDYêYRMPR]NXDYQLWĜQtKRXFKD VHQ]RULQHXURQiOQtKOXFKRWD VWLPXODFHQHXURJHQH]HV\QDSWRJHQH]HD P\HOLQL]DFH–]iFKUDQDQHXURQĤSĜHGDSRSWR]RX 5Ĥ]QpPXWDFH
GHOHFH–QHGHWHNRYDWHOQp,*)-1 LQDNWLYQtPROHNXOD–QHVFKRSQRVWYD]E\QDUHFHSWRU
'ČWLVQRUPiOQt3+WČåNRXUĤVWRYRXSRUXFKRXLPXQRGHILFLWHPD SURODNWLQHP
IGF-MHFHQWUiOQtUHJXOiWRUGpON\åLYRWDVDYFĤ P\ãLV,*)5-PDMtRGHOãtåLYRW
IGF-1 JHQ- GHOHFH
0XWDFHYJHQXIGF-1
5RVHQIHOG&OLQLFDO$GYDQFHVLQ3HGLDWULF(QGRFULQRORJ\ )RFXV21*URZWKKRUPRQH'HILFLHQF\
5HFHSWRUSUR*+
5HFHSWRUSUR*+
3RXYROQČQtGRNUYH–IGF- ,*)%3D$/6WYRĜtNRPSOH[ IGF-VHSRXYROQČQt] NRPSOH[XYiåHQD,*)-5 UHFHSWRU
3+3'QRUPiOQt 6'6YêãN\-Då--Då-6' 6WLJPDWL]DFHQH 3XEHUWDRSRåGČQiEH]VSXUWX *+YQRUPČQHER]YêãHQp IGF-1VQtåHQp-6' ,*)%3VQtåHQp $/6VQtåHQp 3URODNWLQPĤåHEêWPtUQČ]YêãHQêFK\EtQHJDWLYQt]SČWQi YD]EDYWXEXORLQIXQGLEXOiUQtFKQHXURQHFK /pþED,*)QHERNRPELQDFHV*+
,*)-JHQ
3+3'QRUPiOQt 6'6YêãN\-Då--Då- 6WLJPDWL]DFHY\VRNpþHORK\SRSOi]LHVWĜHGQtþiVWLREOLþHMH ãLURNêNRĜHQQRVX 3XEHUWDRSRåGČQiEH]VSXUWX *+YQRUPČQHER]YêãHQp IGF-1VQtåHQp ,*)%3VQtåHQp $/6VQtåHQp 3URODNWLQPĤåHEêWPtUQČ]YêãHQê /pþEDIGF-QHERNRPELQDFHV*+ 5RVHQEORRP-&(0-
5RVHQEORRP-&(0-
14
'ČWLVQRUPiOQt3+WČåNRXUĤVWRYRXSRUXFKRXDVWLJPDWL]DFt
:RRGV1(-0-
:DOHQNDPS-&(0-
15
Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013
IGF-1 JHQ
,*)$/6$/6 $FLG-ODELOHVXEXQLW
3+3'Yê]QDPQi,8*5Då-6' 6'6YêãN\-Då--Då-6' 6WLJPDWL]DFHPLNURFHIDOLHKOXFKRWD305PLNURJQDFLH,5 3XEHUWDRSRåGČQi *+YQRUPČQHER]YêãHQp IGF-1QHGHWHNRYDWHOQpQHERQt]NpQHERYHOPLY\VRNp ,*)%3YQRUPČQHER]YêãHQp $/6YQRUPČQHER]YêãHQp 3URODNWLQYQRUPČ /pþED,*)QHER*+QHERNRPELQDFH
GČOiWHUFLiOQtNRPSOH[V ,*)D,*)%3
]Y\ãXMHYê]QDPQČSRORþDV ~þLQNX,*)-L,*)%3 5\FKOiSURWHROê]DDU\FKOê YVWXS,*)-GRWNiQt–DOH PĤåHEêWNRPSHQ]RYiQR SDUDNULQQtDDXWRNULQQt VHNUHFtSĜL]YêãHQpSURGXNFL GH
+HWHUR]\JRWSURQRQ-VHQFHPXWDFL $EX]]DKDE1(-0-
,*)$/6
,*)$/6
6RXUR]HQFLVKRPR]\JRWQt PXWDFt 2SRåGČQiSXEHUWD 2VWHRSHQLH K\SHULQ]XOLQHPLH
'ČWLVYêUD]QêP,8*5DY\VRNêP,*)-UHDJXMtFtãSDWQČQD5+ 6ORåHQêKHWHUR]\JRW
9\ãHWĜHQtGČWtV-6'YêãN\
3+3'QRUPiOQtQHERPDOi 6'6YêãN\-Då- 3XEHUWDYê]QDPQČRSRåGČQiEH]VSXUWX *+YQRUPČQHER]YêãHQp IGF-VQtåHQpDåH[WUpPQČQt]Np ,*)%3VQtåHQp–QLåãtQHå,*)-1 $/6VQtåHQpQHGHWHNRYDWHOQp 3URODNWLQYQRUPČ 2VWDWQtVQtåHQiNRVWQtGHQ]LWD-QČNG\LQ]XOtQRYi UH]LVWHQFH /pþEDQLF*+QHERNRPELQDFH*+,*)-ãSDWQi RGSRYČćQDUĤVWRYêKRUPRQ
+HVV&OLQ(QGRFULQRO0DU
'ČWLVSRPDOXMGRXFtSXEHUWRXEH]VSXUWXVY\ORXþHQêPGHILFLWHP*+
3ĜHY]DWR]'RPHQp%HVW3UDFWLFH& 5HVHDUFK&OLQLFDO(QGRFULQRORJ\&0HWDEROLVP- 3ĜHY]DWR]'RPHQp%HVW3UDFWLFH& 5HVHDUFK&OLQLFDO(QGRFULQRORJ\&0HWDEROLVP-
,*)5UHFHSWRU
3+3'YêUD]Qp,8*5–DOHIHQRW\SPĤåHEêWLPtUQČMãt 6'6YêãN\-Då--Då-6' 6WLJPDWL]DFHPLNURFHIDOLH 3XEHUWDYQRUPČ *+YQRUPČQHER]YêãHQp IGF-YQRUPČQHER]YêãHQpDå6' ,*)%3YQRUPČ $/6 3URODNWLQ /pþEDGČWLVGHOHFtTUHDJXMtPtUQČQDOpþEX*+
2EUi]HNMH]1DW5HY*DV+HS-
'ČWLVYêUD]QRX,8*5DYêUD]QRXSRUXFKRXUĤVWXãSDWQRXUHDNFtQD OpþEX*+DþDVWRV305
,*)5UHFHSWRU
,*)5
*+5'ČWLVQRUPiOQt3+WČåNRXUĤVWRYRX SRUXFKRXDVWLJPDWL]DFt6'6,*)64 mIUO IGF-I ĂƌŽŶƽǀ syndrom – ',insenzitivita
Deficit IGF-I >ĂƌŽŶƽǀ syndrom ƉŽŬƌŽēŝůĄjaterní cirhóza ƐƚĄƎşƐŬĂƌĚŝŽǀĂƐŬƵůĄƌŶşŵŝĂŶĞƵƌŽůŽŐŝĐŬljŵŝ chorobami (somatopauza..) IUGR ---------------------------------------------------ƉƎĞĐŚŽĚŶlj;ƉŽƉĄůĞŶŝŶLJ͕ŬĂƚĂďŽůŝĐŬĠƐƚĂǀLJ͕ƉŽKW͘͘Ϳ
ĚĞĨŝĐŝƚ',ƌĞĐĞƉƚŽƌƵ;ŶĞũēĂƐƚĢũŝͿ ƉŽƌƵĐŚĂƐŝŐŶĄůŶşŚŽƉƎĞŶŽƐƵ',-',Z porucha IGF-I syntézy deficit IGF-I receptoru ƉŽƌƵĐŚĂƐŝŐŶĄůŶşŚŽƉƎĞŶŽƐƵ/'&-I / IGF-I receptor --------------------------------------------------------normální nebo ǀLJƐŽŬĠŚůĂĚŝŶLJ',͕ŶĞƐĐŚŽƉŶŽƐƚƚǀŽƌďLJ
IGF-I i IGF IBP-3 …
IGF-I hormon Human conditions of insulin-like growth factor-I ( IGF-I) deficiency
polypeptid, 70 amk
Juan E Poche and Inma Castilla-Cortázar
ƷēŝŶŬLJ endokrinní, para-, autokrinní ǀŽďĢŚƵƉƎşƐŶĢ regulován BP 1-6 .. vazba na IGF-IR ĂƚĠǎŶĂŝŶnjƵůŝŶ-R
Universidad CEU San Pablo, Madrid Journal of Translational Medicine 2012, 10:224
>60% homologní s IGF-II ±50% s proinzulinem
ƐĞŬƌĞēŶşǀůŝǀGH, nutriceї játra (75%) нƚŬĄŸŽǀĢƐƉĞĐŝĨŝĐŬĠĨĂŬƚŽƌLJ ;ϮǀĚĢůŽnjĞ͕&^,ǀ ovariích...) ternární komplex ;н>^н/'&W-3) ƉƌŽĚůƵǎƵũĞ ŽďĢŚŽǀljƉŽůŽēĂƐ IGF1-BP3 má vlastní efekt їďƵŶĢēŶljƌƽƐƚ͕apoptoza
>ĂƌŽŶƽǀ syndrom - klinika porodní délka je kratší (42-47 cm) njƉŽŵĂůĞŶĄƌƽƐƚŽǀĄƌLJĐŚůŽƐƚ͕ŵĞŶƓşŵŽnjĞŬ͕ ŚLJƉŽƉůĂƐŝĞƐƚƎĞĚŶşĐŚƉĂƌƚŝşŽďůŝēĞũĞ͕ŵĞŶƓş srdce, akromikrie͕ƐůĂďƓşƐǀĂůŽǀŝŶĂ;ĐŚƽnjĞ njƉŽǎĚĢŶĄͿ͕osteopenie͕ƚĞŶŬĄ͕ĨƌĂŐŝůŶşŬƽǎĞ͕ vlasy, nehty, modré sklery njƉŽǎĚĢŶşŬŽƐƚŶşŵĂƚƵƌĂĐĞ͕ĚĞŶƚŝĐĞ͕ƉƵďĞƌƚLJ͕ ƉŝƐŬůĂǀljŚůĂƐ͘͘͘ ƐĞdžƵĄůŶşǀljǀŽũͬĐŚŽǀĄŶşĂƌĞƉƌŽĚƵŬĐĞŶŽƌŵĄůŶş
IUGR ĞŶĚŽŬƌŝŶŶşƉƌŽƐƚƎĞĚşĨĞƚƵƐ/h'Z͗ љinzulinemie љ/'&/͕//͕Wϯј',Ă/'&/Wϭ /'&/ĚĞĨŝĐŝƚŶşŵĂũşŶĞƵƌŽůŽŐŝĐŬĠƉŽƐƚŝǎĞŶş ĨĞƚĂů programming сссƉŽƌƵĐŚĂ',ͬ/'&ŽƐLJ їthrifty phenotype hypothesis ѝŝŶnjƵůŝŶŽǀĄƌĞnjŝƐƚĞŶĐĞ ѝnjǀljƓĞŶşŬƌĞǀŶşŚŽƚůĂŬƵ
zpracování : B.Kalvachová
&LJnjŝŽůŽŐŝĐŬĠƷēŝŶŬLJ/'&-I
fetální ƌƽƐƚĂǀljǀŽũ ƉŽƐƚŶĂƚĄůŶşƌƽƐƚƐƉŽůĞēŶĢƐ', CNS – ƌƽƐƚ͕ǀljǀŽũŝŶutero, neuroprotekce ovariální folikulogeneze, testikulární funkce ǀljǀŽũthymu, imunitní bb funkce, hematopoéza, kardiovaskulární protekce ǀljǀŽũĂĨƵŶŬĐĞ ůĞĚǀŝŶ͕ũĂƚĞƌ͕ŬŽƐƚş͕ƐǀĂůƽ͘͘
30
WƽƐŽďĞŶş/'&- I ƐƵŵĄƌŶĢ ĂŶĂďŽůŝĐŬĠ ƉƌŽƚŝnjĄŶĢƚůŝǀĠ ĂŶƚŝŽdžŝĚĂēŶş ŵĞƚĂďŽůŝĐŬĠ hematopoetické cytoprotektivní
>ĠēďĂrhIGF-I jen u deficitu
od 2005
ĚĢƚŝƐƚĢǎŬŽƵ/'&-I deficiencí (kriteria !) = ŶĂǀljƓŝůLJƌƽƐƚŽǀŽƵƌLJĐŚůŽƐƚƉŽĚŽďŶĢũĂŬŽ ',ƉƎŝ',ůĠēďĢ͕ĂůĞĐŵnjŝƐŬũĞŵĞŶƓş ƵĐŚůĂƉĐƽse njǀĢƚƓŝůvolum testes͕јƚĞƐƚŽƐƚĞƌŽŶ ĂƉůŝŬĂĐĞϭdžŶĞďŽϮdžĚĞŶŶĢссƐƚĞũŶljĞĨĞŬƚ ĂƉĞůŶĂƐƉƌĄǀŶĠĚĄǀŬŽǀĄŶşϭdžϮϰϬug/den 2x 80-100 ug/den
EĞǎĄĚŽƵĐşƷēŝŶŬLJůĠēďLJrhIGF-I ƚĂĐŚLJŬĂƌĚŝĞ͕ŚLJƉŽŐůLJŬĞŵŝĞ͕njǀljƓĞŶş nitrolebního tlaku, bolest hlavy + zvracení, ĂƐƚĞŶŝĞ͕ŽƌƚŽƐƚĂƚŝĐŬĄŚLJƉŽƚĞŶnjĞ͕ďŽůĞƐƚŬůŽƵďƽ ĂƐǀĂůƽ ŚLJƉĞƌƚƌŽĨŝĞƚŽŶƐŝůͬĂĚĞŶŽŝĚĞLJ͕ŽƚŽŬŽďůŝēĞũĞ ---- 2-ϯdžnjǀĢƚƓĞŶşƚƵŬŽǀĠƚŬĄŶĢ ---- 0 malignita ---- EjƚƌĂŶƐŝĞŶƚŶş͕ƉŽƌĞĚƵŬĐŝĚĄǀŬLJŵŝnjş
31
Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013
rhIGF-I perspektivy ? neurologie ;ŝŬƚƵƐ͕ŵşƓŶşƉŽƌĂŶĢŶş͕ƐǀĂůŽǀĄ ĚLJƐƚƌŽĨŝĞ͕ůnjŚĞŝŵĞƌŽǀĂͬǀĂƐŬƵůĄƌŶş ĚĞŵĞŶĐĞ͕ĂŵLJŽƚƌŽĨŝĐŬĄůĂƚĞƌĄůŶşƐŬůĞƌſnjĂͿ kardiovaskulární choroby, diabetes, inzulínová ƌĞnjŝƐƚĞŶĐĞ͕ŵĞƚĂďŽůŝĐŬljƐLJŶĚƌŽŵ͕ŽƐƚĞŽƉŽƌſnjĂ ĐLJƐƚŝĐŬĄĨŝďƌſnjĂ͕ƌŽŚŶŽǀĂŶĞŵŽĐ͕/^ ŚŽũĞŶşƌĂŶ͕ƉŽƉĄůĞŶŝŶLJ͕ƌĞƚŝŶŽƉĂƚŝĞŶĞĚŽŶŽƓĞŶljĐŚ mentální anorexie, kombinovaná imunodeficience
Interpretace studie: Identification and management of poor response to growth-promoting therapy in children with short stature MUDr. Jaroslav Škvor, CSc. Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem
Identification and management of poor response to growthpromoting therapy in children with short stature Bang P. et al. , Link“oping, Sweden Clinical Endocrinology ( 2012 ) 77, 169 – 181 Rewiew Article
ŝĂŐŶŽƐƚŝŬĂ͕ƵƌēĞŶşƉƌŝŵĄƌŶşĚŐ
sŽůďĂůĠŬƵĂũĞŚŽĚĄǀŬLJ
32
EĞĚŽƐƚĂƚĞēŶĄŽĚƉŽǀĢěƌƽƐƚƵƵĚĢƚşƐ ŝŶĚŝŬŽǀĂŶŽƵůĠēďŽƵƉŽƌƵĐŚLJƌƽƐƚƵ Diagnostika ,ŽĚŶŽĐĞŶşŽĚƉŽǀĢĚŝ', >ĠēďĂ', -- ƉƎĞĚƉŽǀĢěŽĚƉŽǀĢĚŝ -- ƉƌǀŶşƌŽŬůĠēďLJ -- adherence -- ƐƚƌĂƚĞŐŝĞƉƎŝƓƉĂƚŶĠŽĚƉŽǀĢĚŝ
,ŽĚŶŽĐĞŶşŽĚƉŽǀĢĚŝŶĂ', ZƽƐƚďĢŚĞŵϭ͘ƌŽŬƵůĠēďLJ sĢŬ Diagnóza ĞĨŝŶŝĐĞƓƉĂƚŶĠŽĚƉŽǀĢĚŝ Biomarkery
33
Bulletin dětské endokrinologie srpen 2013
ZƽƐƚďĢŚĞŵϭ͘ƌŽŬƵůĠēďLJ – HV, H - SDS Prediktor ŬŽŶĞēŶĠǀljƓŬLJ sůŝǀŶĂĂĚŚĞƌĞŶĐŝ;ƉƐLJĐŚŽůŽŐŝĞͿ
Diagnóza hǀljnjŶĂŵŶĠēĄƐƚŝƉĂĐŝĞŶƚƽƐ ŵĠŶĢƚĢǎŬljŵ',;ǀƌĐŚŽů',ϱ – 10 ugͬůͿ͕Ƶ^'͕Ƶ/^^ĂƵd^ ŬůĞƐĄƐĞŶnjŝƚŝǀŝƚĂ',ĂŽĚƉŽǀĢě ŶĂůĠēďƵ',ŵƽǎĞďljƚƓƉĂƚŶĄ͘
aƉĂƚŶĄŽĚƉŽǀĢĚǼ hϰϱϴƉƌĞƉƵďĞƌƚĄůŶşĐŚĚĢƚşnjĂϭ͘ƌŽŬ ůĠēďLJ',ŵĢůŽnjŝƐŬǀljƓŬLJƉŽĚϬ͕ϱ ^^ĂǎϯϬй/',ĂK',͕ƉŽĚŽďŶĢ /^^ĂƚĠŵĢƎϱϬйĚĢƚş^'ĂƚĠŵĢƎ ϲϬйĚĢƚşd^ĂĚĢƚşƐŬŽƐƚŶşĚLJƐƉůĄnjŝş. Bang P.: Hormone Research in Paediatrics͕ϳϱ͕ϯϯϱ– ϯϰϯ͘
34
sĢŬ ,sƵnjĚƌĂǀljĐŚĚĢƚşƐĞŵĢŶşƐǀĢŬĞŵ >ĞƉƓşŽĚƉŽǀĢě;,s͕,- SDS ) na ůĠēďƵ',ũĞƉƎŝnjĂŚĄũĞŶşǀŵůĂĚƓşŵ ǀĢŬƵ WŽēĞƚůĞƚůĠēďLJǀƉƌĞƉƵďĞƌƚĄůŶşŵ ǀĢŬƵƉƌĞĚŝŬƵũĞŬŽŶĞēŶŽƵǀljƓŬƵ
ĞĨŝŶŝĐĞƓƉĂƚŶĠŽĚƉŽǀĢĚŝ Konsenzus - ? Bakker – ,sǀϭ͘ƌŽĐĞůĠēďLJŵĞŶƓşŶĞǎ ƉƌƽŵĢƌ,s– ϭ͕Ϭ^ƉƌŽĚĂŶljǀĢŬĂ ƉŽŚůĂǀşĂĚŐ͘ Ranke – njŝƐŬǀljƓŬLJƉŽĚϬ͕ϰ^^Ƶ ƚĢǎŬĠŚŽ',ĂƉŽĚϬ͕ϯ^^ƵůĞŚŬĠŚŽ ',͕d^Ă^'͘
>ĂďŽƌĂƚŽƌŶşmarkery /'&-/͕/'&W-ϯ– njŵĢŶLJũƐŽƵǀƌĞůĂĐŝ Ŭ^^ǀljƓŬLJĂ,snjĂϭ͘ƌŽŬůĠēďLJƵ ĚĢƚşƐ', ALP – ŬŽƐƚŶşĨƌĂŬĐĞ KƐƚĞŽŬĂůĐŝŶ Prokolagen DŽē– ƉĂƌĂŵĞƚƌLJŬŽƐƚŶşƌĞnjŽƌďĐĞ
WƎĞĚƉŽǀĢěŽĚƉŽǀĢĚŝŶĂůĠēďƵ', WƌĞĚŝŬēŶşŵŽĚĞůLJƉƌŽϭ͘ƌŽŬ– ',͕d^͕^'͕/^^ /ŶĚŝǀŝĚƵĂůŝnjĂĐĞƉŽĚůĞĚŐ
WƌǀŶşƌŽŬůĠēďLJ'H WŽēĄƚĞēŶşĚĄǀŬĂ– podle dg dŝƚƌĂĐĞĚĄǀŬLJ– ŶĂƉƎ͘^'͕/^^;ĚŽ /'&-/ĚŽϮ͕ϱ^Ϳ DĂdžŝŵĄůŶşĚŽƉŽƌƵēĞŶĄĚĞŶŶşĚĄǀŬĂ ďLJŶĞŵĢůĂďljƚƉƎĞŬƌŽēĞŶĂ;DͿ
View more...
Comments