a ketolýza
January 21, 2018 | Author: Anonymous | Category: N/A
Short Description
Download a ketolýza...
Description
Poruchy metabolismu purinů, pyrimidinů; porfyrie; poruchy ketogeneze a ketolýzy biochemie hladovění Pavel Ješina ÚDMP 1.LF UK a VFN Praha
Otázky • • • •
Poruchy metabolismu kyseliny močové. Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů. Porfyrie jaterní a kožní Patobiochemie hladovění, poruchy ketogeneze a ketolýzy
Nukleové báze imidazol
Nukleosidy
Nukleotidy
Inosin!!!!!
Uridin!!!!!!!
Význam nukleotidů • Nositelé informace DNA/RNA • Univerzální zdroj energie (ATP 30 kJ/mol) • Druhý posel: cGMP a cAMP • Koenzymy a přenos zbytků (např.AdoMet) http://www.benbest.com/health/cycAMP.gif
Buněčný cyklus a syntéza P/P Recyklace („salvage pathway“)
De novo biosynthesa
PRPP = 5-fosforibosylpyrofosfát • Puriny: první krok v IMP syntéze • Pyrimidiny: poslední krok v syntéze UMP • úloha v recyklaci http://ead.univ-angers.fr/~jaspard/Page2/COURS/2N2NH3aaetUree/2Figures/9AAaromatiques/8PRPP.gif
Syntéza a odbourání P/P Prekursory
Nukleotidy (IMP, UMP) Jiné nukleotidy
Volné báze
Produkty odbourání
Metabolismus purinů a pyrimidinů puriny
pyrimidiny
PRPP
1.krok
poslední krok
produkt
IMP
UMP
lokalizace
cytoplazma
cytoplazma + 1 enzym v mitochondrii
produkty odbourávání
kyselina močová, amoniak
CO2, amoniak, -AIanin -aminoizobutyrát
purinosom
http://arthritis-research.com/content/figures/ar1909-2.gif
http://scienceblogs.com/moleculeoftheday/images/gout-cartoon.jpg
Dna = athritis urica http://scienceblogs.com/moleculeoftheday/images/gout-cartoon.jpg
Kys.močová • Trioxopurin • Keto/enol forma • Fysiologické pHurát sodný • Omezená rozpustnost • Vychytávač volných radikálů http://0.tqn.com/d/chemistry/1/0/M/R/1/Uric_acid.jpg
Urátové konkrementy
http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pediatrics_general/980683-983759-669.jpg
http://img.medscape.com/slide/migrated/editorial/cmecircle/2006/4933/images/edwards/slide006.gif
Renální reabsorpce a sekrece KM • Hyperurikémie • Nízká exkreční frakce kys.močové • Normální profil purinů a pyrimidinů v moči
http://img.medscape.com/article/705/178/705178-fig1.jpg
Hyperurikémie Familiární juvenilní hyperurikemická nefropatie (FJHN) dna a progresivní nefropatie začátek v dětství/adolescenti, renální selhání (20.-40.r.) hyperurikémie a snížená exkreční frakce kys.močové
Hypourikémie Renální hypourikémie transportní porucha zvýšená clearence kys.močové izolovaný defekt/kombinovaný (Fanconiho sy, cystinóza, Wilsonův sy, hereditární intolernce fruktózy, …) získaná – SIADH; léky, toxické postižení (těžké kovy), malignity
Dna
Klinický syndrom s prim.hyperurikémií, arthritidou a nefropatií Primární dna; deficit HPRT, zvýšená ktivit PRPPS, FJHN, familiární dna
Dědičné metabolické poruchy purinů
Superaktivita PPRP synthasy
•
William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005
Superaktivita PPRP synthasy • X-vázaná porucha • Hyperaktivita enzymu (aktivující mutace) • Hyperurikémie, dna • Neurologické postižení • Hluchota • PMR, autizmus William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005
Deficit adenylosukcinátlyázy
Deficit ADSL • AR onemocnění • SAICAR toxický pro neurony (porucha utilizace glukózy), S-Ado možná protektivní) • Nejasná úloha deplece purinů (neprokázaná) • Variabilní neurologické projevy (stereotypie, PMR, epilepsie, hypotonie, encefalopatie, ataxie) • Kraniofaciální dysmorfie • Autistické prvky v chování • Léčba není známá
Faciální dysmorfie u deficitu ADSL
Holder-Espinasse M et al. J Med Genet 2002;39:440-442
brachycefalie, prominujcíí suture metopica, malý nos s antevertovanými nostrilami, dlouhé a vyhlazené filtrum, úzký horní ret
O
hypoxanthin
O
Deficit HGPRT • X-vázané onemocnění • Různé formy: Lesch-Nyhanův syndrom, parciální deficit (Kelly-Seegmillerův syndrom) • Hyperurikémie (jediný léčitelný důsledek nemoci) • Neurologické obtíže: automutilace, agresivita, PMR, epilepsie, poruchy chůze • Různé teorie pro neurologické postižení vč.deplece purinů, v.s.sekundárně defekt v syntéze dopaminu (snížená DOPA-dekarboxyláza)
Deficit HGPRT-pleny
http://newborns.stanford.edu/images/urates2.jpg http://www.dent.ucla.edu/pic/visitors/teethloss/images/PreFig9.jpg
Deficit HGPRT-urátový tofus
•
William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005
Deficit HGPRT
http://newborns.stanford.edu/images/urates2.jpg http://www.dent.ucla.edu/pic/visitors/teethloss/images/PreFig9.jpg
Deficit HGPRT
•
William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005
Deficit HGPRT
•
William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005
Aktivita HGPRT ve fibroblastech Lesch-Nyhanův syndrom
< 1.5%
Kelly-Seegmillerův syndrome 1.5 – 8% HPRT-related hyperurikémie
•
> 8%
William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005
O
hypoxanthin
O
Deficit APRT • Tvorba 2,8-dihydroxyadeninu • Velmi nízká rozpustnost: 3 mg/L (vs. K.M. 150 mg/L) • V běžném vyšetření nelze odlišit od kys.močové • Krystalurie (skvrny na plenách; renální koliky; dyzurie; ak.renální selhání • Léčba: allopurinol, dietní omezení; tekutiny William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005 http://www.herringlab.com/photos/2/55-2,8-dihydroxyadenine97-P3.jpg
ADA – deficit adenosin deaminázy • SCID – severe combined immunodeficiency • Neprospívání, progresivní neurologické postižení (spasticita) • Lymfopenie, hypogammaglobulinémie • Dg – zvýšený adenosin v moči • Léčba – transplantace kostní dřeně – Enzymová terapie – Genová terapie
http://www.tamilspider.com/attachments/Resources/3322-71129-xanthine.jpg
Arikyants N. et al. Pediatr Nephrol 2007
In type I, the isolated XO deficiency leads to a block in UA production and accumulation of xanthine and hypoxanthine whereas the conversion of allopurinol to oxypurinol is unaffected. In type II the combined deficiency of the XO and AO complex impairs the production of UA and oxypurinol. Zapůjčeno laskavostí Dr.B.Stibůrkové
control
0.090
uric acid
0.080 0.070 0.060
AU
0.050
hypoxanthine xanthine
0.040 0.030 0.020 0.010 0.000
2.00
3.00
4.00
5.00
6.00
7.00
8.00 Minutes
9.00
10.00
11.00
12.00
13.00
14.00
0.14
hypoxanthine
0.12
patient
xanthine
0.10
AU
0.08
0.06
0.04
uric acid
0.02
0.00
2.00
3.00
4.00
5.00
6.00
7.00
8.00 Minutes
9.00
10.00
11.00
HPLC chromatogram močových P/P Zapůjčeno laskavostí Dr.B.Stibůrkové
12.00
13.00
14.00
Xanthinurie • Izolovaný deficit xanthinoxidázy • Urolithiasa a někdy myopatie způsobená krystalky xantinu ve svalech • 50 % asymptomatičtí • Hypourik – émie i úrie • Léčba: pitný režim Molybden je kofaktorem pro XO a sulfitoxidázu – komb. deficit XO/SO (neonatální nástup neurol.projevů – epilepsie, encefalopatie, hypertonie; úmrtí v kojen.věku) http://www.tamilspider.com/attachments/Resources/3322-71129-xanthine.jpg
Dědičné metabolické poruchy pyrimidinů
Orotová aciduire • Deficit UMP synthasy • Nadprodukce kys.orotovékrystalurie (málokdy lithiasa) • Snížená produkce pyrimidinů—porucha krvetvorby-megaloblastová anemie—PMR, neprospívání • Léčba: uridin (kinasa mění na UMP) http://www.prohealthdynamics.com/images/orotic_and_sulphuric_acid_ojrx.jpg
Deficit DPD – dihydropyrimidin dehydrogenáza • Kompletní deficit • • • • Neurotrofická keratitits
Nemoc dětského věku PMR, hypertonie, autismus Mikrocefalie a dysmorfické rysy Léčba není
• Parciální deficit • % běžné populace • Toxicita 5-fluorouracilu (neutropenie,stomatitida, neurologické symptomy)
http://www.ijo.in/articles/2008/56/4/images/IndianJOphthalmol_2008_56_4_336_41422_1.jpg
Deficit dihydropyriminidázy
Deficit UMPH – pyrimidin 5´-nukleosidáza Anémie chron.hemolytická; dobrá prognóza
Deficit thymidin fosforylázy
TP
OMP
Mitoch.neurogastrointestinální encefalopatický syndrom (MNGIE) • Začátek mezi 1.a 5.dekádou (60% pacientů před 20.rokem života) • Progresivní GIT dysmotilita (časný pocit sytosti, nauzea/zvracení po jídle, dysfagie, reflux, průjmy/zácpy) • Progresivní kachexie • Neurologické obtíže-demylinizace periferních nervů, parestesie, poruchy sluchu
Porfyrie, vlkodlaci a upíři
http://devoid.blogs.heraldtribune.com/files/2009/10/werewolf.jpg http://th01.deviantart.com/fs21/300W/f/2007/258/a/5/Vampire_Caitlin_Deadly_Beauty_by_VampHunter777.jpg
Hemoproteiny-příklady • Hemoglobin a myoglobin- vazba O2 (Fe2+) • Katalasa-přeměna peroxidu vodíku na vodu a kyslík • Cytochromy – přenosy elektronů v dých.řetězci (Fe2+ ↔Fe3+) – NOS
• Cystathionin beta-synthasa-strukturní funkce
Hem-struktura
http://www.home-air-purifier-expert.com/images/heme.jpg
http://www.reactome.org/figures/porphyrin_biosynthesis.jpg
Porfyrie • Často AD dědičnost, některé i AR dědičnost • Obvykle nástup v dospělosti • Manifestace často až po vyvolávajících momentech (hladovění, menses, léky, oslunění) • Klasifikace dle sídla defektu: • Jaterní • Erythropoetické
• Klasifikace dle projevů • Neuroviscerální • kožní
http://www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/texte_alt_jleejd00203_gr1.jpg
http://www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/texte_alt_jleejd00203_gr1.jpg
Jak poznat porfyrii zrakem?
http://terrycomeau.com/Porphyria/Porphyria.htm
http://www.pathguy.com/lectures/erythrodontia.jpg
Absorpční spektrum porfyrinů
Jaterní – akutní porfyrie • • • •
Akutní intermitentní porfyrie Porfphyria variegata Hereditární koproporfyrie Dooseho porfýrie (AR)
• Dědičnost- AD • Indukovaná – léky, alkoholem, hormóny, stresem, hladověním, ... – akutní krize (zvracení, obraz NPB, neurologická a psychiatrická symptomatika,…)
Neurologické příznaky u porfyrií • Periferní nerv.systém • • • •
Zvýšená aktivita sympatiku: tachykardie, hypertenze Bolesti břicha-nelokalizované i kolikovité Parestesie Periferní neuropathie- svalová slabost
• Centrální nerv.systém • Neklid • Až psychotické stavy
• Mechanismus: interference se synaptickými funkcemi (strukturní podobnost GABA a delta-ALA), nedostatek hemu (NOS, Trp pyrrolasa)
Marie Stuartovna-AIP?
en.wikipedia.org/wiki/Porphyria
AIP – akutní intermitentní porfyrie • AD • 20.-40. rok, > 2:1 • Akutní krize – spuštěny léky, lačněním strsem, menstruací, hormony, … • Obraz NPB • Polyneuropatie • Psychiatrické příznaky – agitace, deprese • Mezi krizemi – asymptomatický průběh • Dg – porfyriny, porfobilinogen, ALA v moči
zvýšená potřeba syntézy hemu
zvýšené odbourávání xenobiotik zvýšené odbourávání hemu HO-1
http://terrycomeau.com/Porphyria/Porphyria.htm
chybí zpětná inhibice syntézy hemu
Léčba AIP Increased need of heme synthesis
1
Increased turnover of xenobiotics
Increased heme degradation by HO-1
2
3
1. Vyvarovat se léků, hormonů, alkoholu, … 2. Nehladovět – glukóza i.v. 3. Heme, heminarginate
Lack of feedback decrease in heme synthesis
Jaterní porfyrie • Hereditární koproporfyrie a porphyria variegata • Velmi vzácné • AD • Obraz NPB, neuropsychiatrické příznaky • fotosensitivita
• Dooseho porfyrie • AR
Kožní porfyrie • Porphyria cutanea tarda • Kongenitální erytropoietická porfyrie (Guntherova ch.) • Erytropoietická protoporfyrie • Dědičnost – AD (Guntherova ch. – AR) • Dg – specifické porfyriny v moči, krvi a stolici
Fotosensitivita u porfyrií • Absorpce v UV oblasti • tvorba volných radikálů • rozvoj zánětu, začíná erytémem
http://www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/texte_alt_jleejd00203_gr1.jpg
PCT (porphyria cutanea tarda)
• Zvýšená zranitelnost, eroze, sek.infekce, krusty, puchýře, alopecie, hyperpigmentace, … http://www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/texte_alt_jleejd00203_gr1.jpg
PCT (porphyria cutanea tarda) • • • •
AD; nejčastějí 1:5000 Bez neurologických symptomů al symptoms Rizikové faktory – alkohol, estrogeny, hepatatida C, hemochromatóza • Th – flebotomie, chlorochine (vyplavení porfyrinů z jater)
http://www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/texte_alt_jleejd00203_gr1.jpg
CEP(kongenitální erythropetická porfyrie)
http://www.pathguy.com/lectures/erythrodontia.jpg http://www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/texte_alt_jleejd00203_gr1.jpg
Erytropoietická protoporfyrie • • • • • • •
AD dědičnost Deficit ferrochelatázy – akumulace in kost.dřeni, kůži a játrech Nástup v kojeneckém/dětském věku Fotosensitivita a erytrodoncie Hemolýzy a postižení jater - karcinomy Neurologickém příznaky - vzácně Léčba: transfuze, beta-caroten, transplantace jater
Ketogeneze • játra • Ketolátky – CNS, srdce, …
http://www.wikipedia.org
Ketogeneze • játra • Ketolátky – CNS, srdce, … Deficit HMG-CoA syntázy Ak.hypoketotická hypoglykémie Metabolická acidóza Léčba – nelačnit antihypoglykemický režim
http://www.wikipedia.org
Ketogeneze • játra • Ketolátky – CNS, srdce, …
http://www.wikipedia.org
Deficit HMG-CoA lyázy Ak.hypoketotická hypoglykémie Metabolická acidóza Reye-like epizody Hepatopatie Léčba – nehladovět antihypoglykemický režim nízkobílk.dieta nízkotuková dieta
Ketolýza • extrahepálně • Ketolátky – CNS, srdce, …
Ketolýza • extrahepatálně • Ketolátky, CNS, srdce, … SCOT (succinyl-CoA.3-oxoacid-Coa transferase) Těžká ketoacidóza Hyperketotická hypoglykémie koma, hypotonie
Ketolýza • extrahepatálně • Ketolátky – CNS, srdce, … SCOT (succinyl-CoA.3-oxoacid-Coa transferase) Deficit 3-oxothiolázy Ketoacidóza Hyperketotická hypoglykémie Reye-like; koma, hypotonie Léčba – nízkobílk. dieta (bílkoviny indukují ketogenezy; Ile) - vysoký přísun cukrů
Pathobiochemie lačnění/hladovění • Lačnění – po vstřebání živin do hladovění ↑ glukóza v krvi -> ↑ inzulin a ↓ glukagon -> glykolýza, lipogeneze, glykogeneze, proteosyntéza
• Hladovění - 3 fáze – fáze časná, glukoneogentická adaptační fáze terminální fáze - katabolismus, kritická fáze
Pathobiochemie lačnění/hladovění Časná glukoneogenetická fáze – • normoglykémie • Glykogenolýza v játrech • glukoneogeneze v játrech Coriho cyklus; Alaninový cyklus (BCAA ve svalech a Gln v GIT, ledvinách)
• lipolýza – hormosens.lipáza ↑ glukagon, adrenalin; ↓ inzulin
glycerol v játrech beta oxidace MK ve svalu, srdci, játrech a ledvinách
Pathobiochemie lačnění/hladovění Adaptační fáze – 3.den až týdny • Omezený pool glykogenu – zastavena glykogenolýza • Snížená glukoneogeneza glukóza z glycerolu, omzený pool of laktátu, pyruvátu a alaninu
• Zvýšená beta oxidace MK - energie • Ketogeneze (v játrech) a ketolýza (v CNS, svalu, srdci) • Ochrana proteinů – zamezit masivní proteolýze
Pathobiochemie lačnění/hladovění Terminální fáze – po 7.-8.týdnech • Žádné zásoby tuku a glykogenu • Aktivace proteolýzy – o Ztráta svalové hmoty o Snížení imunitní odpovědi o koagulapatie o Snížená schopnost reparace tkání o …. o smrt
Děkuji za pozornost
View more...
Comments